产品介绍本品适用于病毒复制活跃,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
用法用量患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量:成人和 16 岁及以上的青少年口服本品,每天一次,每 0.5 mg(0.5 mg—片,1.0mg0.5 片)。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次,每次 1.0 mg (0.5 mg 两片,1.Omg 一片)。 本品应空腹服用(餐前或餐后至少 2 小时)。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中,恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低(参见药代动力学,特殊人群)。肌酐清除率<50 ml/分钟的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者]应调整用药剂量。见表 1。 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。 治疗期 关于本品的最佳治疗时间,以及与长期的治疗结果的关系,如肝硬化、肝癌等,目前尚未明了。
禁忌对恩替卡韦或制剂中任务成分过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品。 目前尚无资料提示本品能影响 HBV 的母婴传播,因此,应釆取适当的干预措施以防止新生儿感染 HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不淸楚,所以不推荐服用本品的母亲哺乳。
儿童用药16 岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。
老年用药由于没有足够的 65 岁及以上的老年患者参加本品的临床研究,尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄,在肾功能损伤的患者中,可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降, 因此应注意药物剂量的选择,并且监测肾功能。
药物相互作用体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时,恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时,恩替卡韦不诱导人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的 药代动力学没有影响。而且,同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时,发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除,服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时,服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
药理毒理药理作用 微生物学 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物,对乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(l)HBV 多聚酶的启动:(2)前基因组 mRNA 逆转录负链的形成;(3)HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β,δDNA 多聚酶和线粒体γDNA 多聚酶抑制作用较弱,Ki 值为 18 至大于 160 μM。 抗病毒活性: 在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类 HepG2 细胞中,恩替卡韦抑制 50% 病毒 DNA 合成所需浓度(EC50)为 0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M, rtM204V)的 EC50 的中位值是 0.026μM(范围 0.01 至 0.059μM)。 在 HBV 体外联合用药分析中,发现在大范围浓度内阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作用。在体外 HIV 抗病毒分析中,恩替卡韦在微摩尔级浓度时,对这六种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。 抗 HIV 病毒活性 全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的 1 型人类免疫缺陷病毒株(HIV-1)的抑制活性,在不同细胞及实验条件下获得的 EC50值范围是 0.026 到大于 10μM,当病毒水平降低时观察到更低的 EC50值,在细胞培养中,恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M184I 位点置换,在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。 耐药性 细胞培养 位于逆转录酶区有 rtM204I/V 和 rtL18OM 位点置换的拉米夫定耐药株(LVDr)对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸 rtT184、rtS202 和/或 rtM250 位点改变的,在细胞培养还发现,对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外(rtT184A,C,F,G,I,L,M 或 S; rtS202 C,G 或 I;和/或 rtM2501,L 或 V)位点置换的临床分离株与野毒株相比,对恩替卡韦的敏感性进一步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184, rtS202 和 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响, 在超过 1000 例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现,耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减少竞争结合而介导的,耐药的 HBV 毒株复制能力减弱。 临床研究 临床研究中对初始接受恩替卡韦 0.5 mg (核苷初治)或 lmg(拉米夫定失效)治疗,并且在治疗 24 周或之后有治疗中的 HBV DNA PCR 检测值的患者均进行耐药监测。 核苷类药物初治患者:核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达 240 周治疗发现有 rtT184、rtS202 和/或 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为 3 例,其中两例发生病毒突破(见表 13)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点(rtM204V 或 rtL180M)的基础上发生恩替卡韦耐药。 图片描述 拉米夫定治疗失效的患者:恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药性监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的 187 例中有 10 例,占 5%,显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。治疗 240 周,10 名患者中 3 名发生病毒学突破(比最低检测值升高 ≥ 1log10)。治疗 240 周拉米夫定患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在下表中概括。 在基线 HBV DNA<107log10拷贝/mL 的拉米夫定治疗失效患者中,64%(9/14)患者在 48 周时达到 HBV DNA<300 拷贝/mL。与总体研究人群相比较,该 14 例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低(5 年随访的累积发生率为 18.8%)。同样,24 周时达到 HBV DNA<104log10拷贝/ml(PCR 检测)的拉米夫定治疗失效患者与未达到的患者相比,耐药的发生率较低(5 年累积发生率为 17.6%[n = 50]vs60.5%[n = 135])。 交叉耐药 在核苷类抗乙型肝炎病毒的药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204 I/V 士 rtL180M)的乙型肝炎病毐 HBV DNA 合成的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。rtM204 I/V 士 rtL180M、rtL80I/V 或 rtV173L 位点的置换变异,与拉米夫定和替比夫定的耐药有关。也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中,发现恩替卡韦对有 rtN236T 或 rtA181V 阿徳福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低 0.3 和 1.1 倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的 HBV 的疗效。细胞培养中发现,从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株,对阿德福韦敏感,但对拉米夫定依然保持耐药性。
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