产品介绍本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病(CML)所有病期成人患者。
用法用量口服慢性粒细胞性白血病慢性期:100 mg,每天1次,可增加至140 mg,每天1次。慢性粒或淋巴细胞性白血病进展期或Ph染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病:初始剂量:70mg,可增加至100mg。
禁忌妊娠期妇女禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期妇女禁用。
儿童用药由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和 18 岁以下的青少年(见【药理毒理】“药 效学特点”)
老年用药在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然达沙替尼片在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似,但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件,应当对其进行密切的观察。
药物相互作用吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗菌素、HIV-蛋白酶抑制剂或萘法唑酮会导致本药的血浆浓度升高。卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸剂和质子泵抑 制剂会导致本药的血浆浓度降低。
药理毒理药理作用 达沙替尼属于蛋白激酶抑制剂,可抑制 BCR-ABL 激酶和 SRC 家族激酶以及许多其它选择性的 致癌激酶,包括 c-KIT、ephrin(EPH)受体激酶和 PDGFβ 受体的活性。达沙替尼是一种强效的、 次纳摩尔(subnanomolar)的 BCR-ABL 激酶抑制剂,其在 0.6-0.8nM 的浓度下具有较强的活性。它 与 BCR-ABL 酶的无活性及有活性构型均可结合。 体外研究中,达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些 非临床研究的结果表明,达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药:BCR-ABL 过表达、 BCR-ABL 激酶区域突变、激活包括 SRC 家族激酶(LYN,HCK)在内的其他信号通道,以及多药 耐药基因过表达。此外,达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制 SRC 家族激酶。在使用鼠 CML 模型所单独进行的体内试验中,达沙替尼能够防止慢性期 CML 向急变期的进 展,同时延长了荷瘤小鼠(源于生长在不同部位的患者 CML 细胞系,包括中枢神经系统)的生存 期。 毒理研究 在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点 进行了评价。 主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性 毒性,原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中,伴随着骨髓的变化,红细胞指标出现了最少至轻 度的降低;类似的变化还出现在猴中,但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾 脏和胸腺的淋巴耗竭,以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后 都是可逆的。 在治疗最多 9 个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的 急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血,但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现 象。在大鼠中,达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间,但是不会导致自发 性出血。 在应用 hERG 和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明,该药可能会延长心室复极 (QT 间期)。然而,一项基于猴(清醒状态下接受遥测)的单次给药研究中,QT 间期或 ECG 波形 未发生变化。 达沙替尼在体外细菌细胞分析(Ames 试验)中不具有致突变性,同时,在一项体内大鼠微核研 究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。 尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而,在多个种属中完成的重复剂量毒性研究 结果提示,达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊 体积减小,分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化,以及 啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。 在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中,达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力, 但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中,达沙替尼同样也 导致了胚胎死亡,同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生 在不会导致母体毒性的剂量水平下,表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生 殖毒物。 在小鼠中,达沙替尼可以导致免疫抑制,该效应与剂量相关,且通过剂量降低和/或给药方案的 改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中,达沙替尼具有 光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼,使其暴露达到最多 3 倍于人接受推荐的治疗剂量(根 据 AUC)后的暴露时,被认为在体内不具有光毒性。 在两年的致癌性研究中,大鼠经口给予达沙替尼 0.3、1、3mg/kg 天。最高剂量组血浆药物暴露 量与人 70mg 每天 2 次给药剂量下暴露量相当。达沙替尼高剂量组雌性动物中,子宫及宫颈鳞状细 胞癌和乳头状瘤的发生率增加,并有统计学意义。在低剂量组雄性动物中前列腺瘤发生率增加,并 有统计学意义。大鼠致癌性研究结果与人类的相关性未知。
储藏30℃以下保存。