产品介绍利鲁唑适用于延长肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的生命或延长其发展至需要机械通气支持的时间。
临床试验已经证明利鲁唑可延长ALS患者的存活期。存活的定义为不需插管进行机械通气也未接受气管切开的存活患者。
没有证据表明利鲁唑对运动功能、肺功能、肌束震颤、肌力和运动症状具有治疗作用。在晚期ALS患者中利鲁唑未显示出疗效。
仅在ALS中研究了利鲁唑的安全性和有效性。因此,利魯唑不得用于任何其他类型的运动神经元病。
用法用量推荐剂量为每次1片,每日两次(50mg每12小时一次)。
每日定时口服,如早晚各一片。
如漏服一次,按原计划服用下一片。
增加每日剂量并不能显著提高预期益处。
具有运动神经元病治疗经验的专科医师才可启用利魯唑治疗。
禁忌-对本品及其任何成份过敏。
-肝脏疾病或基线转氨酶高于正常上限3倍者。
-妊娠及哺乳期。
孕妇及哺乳期妇女用药如果在妊娠期或怀疑妊娠,不可使用本品。
服用本品期间不可喂乳。
如果认为自己已怀孕,或准备怀孕,或须母乳隈养,请咨询医师。
儿童用药在儿童中不推荐使用本品,因为利鲁唑应用于儿童或青少年中的有关神经变性作用的有效性及安全性尚未确立。
老年用药根据药代动力学资料,对老年人用本品没有特殊说明。
药物相互作用尚无临床研究以评估利鲁唑与其他药品的交互作用。
使用人肝脏微粒体制剂的体外研究提示CYP1A2为参与利鲁唑初始氧化代谢的主要同工酶。CYP1A2的抑制剂(如咖啡因,双氮芬酸,地西泮,尼麦角林,氣米帕明,丙咪嗪,氟伏沙明,非那西汀,茶碱,阿米替林以及喹诺酮类)可潜在降低利鲁唑的清除率,而CYP 1A2的诱导剂(如卷烟烟气,炭烤的食物,利福平以及奥美拉唑)可增加利鲁唑的清除率。
临床试验在一项临床研究中,155例患者被随机分配至利鲁唑100mg/日组(每日两次,每次50mg)或安慰剂组,并接受12至21个月的随访。与接受安慰剂的患者相比,接受利鲁唑治疗的患者,存活期(存活,定义参见【适应症】)被显著延长。利鲁唑组和安慰剂组的中位存活时间分别为17.7个月和14.9个月。在一项剂量探索研究中,959例患者被随机分配至四个治疗组:利鲁唑50、100、200mg/日组或安慰剂组,并接受18个月的随访。与安慰剂组患者相比,接受利鲁唑100mg/日治疗的患者,存活期被显著延长。利鲁唑50mg/日组的治疗效果较安慰剂组没有统计学差异,利鲁唑200mg/日组与100mg/日组治疗效果相似。利鲁唑100mg/day组和安慰剂组的中位存活时间分别为16.5个月和13.5个月。一项评估利鲁唑在疾病晚期患者中的疗效和安全性的平行组研究显示,与安慰剂组相比,利鲁唑治疗没有显著延长和改善患者的存活时间和运动功能。此研究中大部分患者的肺活量小于60%。在一项用于评估利鲁唑在日本患者中的疗效和安全性的双盲、安慰剂对照研究中,204例患者被随机分配至利鲁唑100mg/日组(每日两次,每次50mg)或安慰剂组,并接受18
个月的随访。在此研究中,以不能独立行走、上肢功能丧失、气管切开、需人工辅助通气、胃管进食或死亡等终点来评价药物的疗效。与安慰剂组相比,利鲁唑治疗组患者无需进行气管切开的存活期没有显著差异。然而,此研究判断治疗组间差异的把握度低。纳入本研究和上述内容的Meta-分析显示,利鲁唑治疗与安慰剂相比对存活期的影响并不显著,尽管组间存在统计学上的差异。
药理毒理肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发病机理尚未完全阐明,有学说认为谷氛酸在此疾病中是造成细胞死亡的原因之一。 利鲁唑的作用机制尚不清楚,其作用可能与抑制谷氨酸释放、稳定电压依赖性钠通道的失活状态、干扰神经递质与兴奋性氨基酸受体结合后细胞内事件有关。一项动物实验显示,利鲁唑能延长ALS转基因动物模型的存活时间。多种神经兴奋性损伤动物模型研究显示利鲁唑具有神经保护作用。体外研究显示,利鲁唑能保护培养的大鼠运动神经元免受谷氨酸的兴奋性毒性损伤,并抑制缺氧引起的皮层细胞死亡。
毒理研究:
遗传毒性
利鲁唑Ames试验、L5178Y细胞基因突变试验、大鼠细胞遗传学试验、小鼠微核试验结果均为阴性;人淋巴细胞染色体畸变试验结果意义不明确,第二次试验未能重复该结果。
利鲁唑主要活性代谢产物N-轻基利鲁唑小鼠淋巴瘤试验和体外L5178Y细胞微核试验结果阳性,L5178Y细胞HPRT基因突变试验、Ames试验、大鼠肝细胞UDS试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠经口给予利鲁挫15mg/kg(按mg/m2推算,约相当于人日最大给药剂量的1.5倍),未见对生育力的影响。大鼠和家兔致畸敏感期分别经口给予利鲁唑27mg/kg和60mg/kg(按mg/m2推算,分别约相当于人日最大给药剂量的2.6和11.5倍),可见母体毒性。雄性和雌性大鼠自交配前至围产期经口给予利鲁挫15mg/kg(按mg/m2推算,约相当于人日最大给药剂量的1.5倍),可见着床率降低、胚胎死亡增加,幼仔存活力降低,生长减慢。
致癌性
小鼠和大鼠分别经口给予利鲁唑20mg/kg和10mg/kg(按mg/m2推算,约相当于人日最大给药剂置)连续2年, 未见致癌性。
储藏室温(10-30°C)保存。