产品介绍蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。
用法用量通常,成人以盐酸法舒地尔计,1次将30 mg(1支)用50-100 mL的电解质溶液或葡萄糖溶液稀释,1日2-3次,每次约用30分钟静脉滴注。本剂在蛛网膜下腔出血术后早期开始应用,一般应用2周为宜。
禁忌出血患者 ;可能发生颅内出血的患者 :如术中对出血的动脉瘤未能进行充分止血处置的患者 ;
孕妇及哺乳期妇女用药1.孕妇或可能妊娠的妇女,应权衡利弊慎重用药[大鼠连续24小时静脉内给12日的器官形成期给药试验,有畸形仔(腹部闭锁障碍)的报告。另外,家兔连续24小时静脉内给14日的器官形成期给药试验,有畸形仔(头部神经管障碍、腹部闭锁障碍)的报告]。
2.哺乳期妇女用药时,应停止哺乳[大鼠静脉内给药实验,有向乳汁中移行的报告]。
儿童用药尚未确立儿童等用药的安全性(使用经验少)。
老年用药通常,老年患者的生理功能下降,有可能使肾功能降低,故应注意减量(例如,1次10mg)等。另外,临床试验及市售后调查中,65岁以上老年患者的不良反应发生率为11.96%(1,798例中215例)。
药物相互作用无与本项相关的报告。
临床试验依立卢在日本国内共计190个医疗设施,对包括双盲对比试验在内的总计666例实施临床试验的概要如下。
1.蛛网膜下腔出血术后的患者276例为对象,以安慰剂(生理盐水)为对照进行双盲对比试验。依立卢1次30mg(以盐酸法舒地尔计),用30分钟静脉滴注,1日3次,共14日。其结果依立卢组的血管造影脑血管痉挛的发生、症状性脑血管痉挛的发生、计算机断层摄影的低密度区的发生及发病1个月后的预后功能,均显著优于安慰剂组1)。
不良反应发生率与安慰剂无差异。
2.给本剂90mg/日的病例中,评定为有效以上的病例为74%(373例中276例)1-3,28)。
药理毒理药理作用:
本剂的下述作用,可能属抑制蛋白磷酸化酶的Rho激酶所致。Rho激酶抑制肌球蛋白磷酸酶,并抑制磷酸化肌球蛋白轻链的脱磷酸化。Rho激酶参与血管收缩,炎症细胞活化,血管内皮细胞损伤等,与蛛网膜下腔出血引起脑血管痉挛及脑缺血障碍发生原因相关的体内各种反应。
1.脑血管痉挛的预防及缓解作用
预防4)及缓解5)狗迟发性脑血管痉挛模型的痉挛。
2.脑循坏改善作用
(1)改善狗迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流6)。
(2)改善大鼠脑缺血模型的血液粘度7)。
(3)改善低氧负荷引起人血管内皮细胞的内皮细胞损害(体外)8)。
3.中性粒细胞浸润的抑制作用
抑制狗迟发性脑血管痉挛模型中的中性粒细胞向蛛网膜下腔浸润9)。
4.脑梗塞病灶发生的抑制作用
(1)抑制沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞变形10)
(2)抑制大鼠脑缺血模型的脑浮肿及脑梗塞病灶的发生。
(3)神经症状11)。
5.作用机理
(1)抑制Rho激酶,抑制肌球蛋白磷酸酶的阻碍作用,并抑制肌球蛋白轻链磷酸化物的生成(体外)12-14)
(2)抑制人中性粒细胞及单核细胞游走(体外)15、16)。
(3)抑制人中性粒细胞产生活性氧(体外)17)。
非临床毒理研究:
1.急性毒性试验18、19):LD50(mg/kg)
未见性别差异,另外,猴静脉内给药的致死量约为20-28mg/kg。
2.亚急性及慢性毒性试验20-23)
用大鼠和猴静脉内给药试验,探讨了亚急性及慢性毒性。两种动物均在给大剂量(大鼠>25mg/kg、猴>6.25mg/kg)时,见到自主运动减少、伏卧位、蹲位等症状。对大鼠和猴进行的临床及病理学检查,发现药物毒性作用的靶位脏器为肾脏。
两者均未见性别差异。所出现的临床症状及病理学变化均于停药后恢复。
3.生殖及发育毒性试验24-27)
用大鼠和家兔进行妊娠前及妊娠初期给药试验,发现大剂量给药会引起排卵数轻度减少。胎仔器官形成期给药试验以及围产期和哺乳期给药试验,见到轻度抑制子代体重增加等,但未见致畸性。另外,对其他生殖能力及子代进行观察也未见影响。
4.抗原性试验28)
家兔被动红细胞凝集(PHA)反应出现弱阳性。豚鼠被动皮肤过敏(PCA)反应未检出特异性抗体,用小鼠进行的试验也呈阴性,因此认为抗原性极弱。
5.致突变性试验29)
染色体畸变试验发现高浓度会引起细胞核内双倍体增加,为此进行了各种补充试验,但未发现染色体不分离及疑在体内诱发细胞核内双倍体在内的四倍体现象。而且一般毒性试验以及生殖和发育毒性试验,也未见增殖性细胞由来的组织和器官异常,因此认为无致突变性。
6.局部刺激性试验30)
家兔耳廓静脉3分钟贮留法,未见刺激性。
储藏密封