产品介绍本品适用于治疗以下成年患者:
国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS),
慢性粒-单核细胞白血病(CMML)
按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30%伴多系发育异常。
用法用量1.首个治疗周期
对于所有患者,不考虑基线血液学实验室检查值如何。首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2,每天经皮下给药,共7天,给予患者预防用药,以预防恶心和呕吐。
首次给药前应当收集患者全血细胞计数。肝脏生化指标和血清肌酐值。
2.后续治疗周期
每4周为一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要者持续受益,即可持续治疗。
应当监测惠者的血液学缓解情况和肾脏毒性(见[注意事项]),可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。
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皮下给药
为了提供均质混悬液,给药注射器内药液必需在给药前充分混悬。再混悬时,在手掌之间用力滚动注射器,直到形成均质、混浊的混悬液。
本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分至两支注射器中,注射至两个不同部位,每次注射时轮换注射部位(大腿,腹部或上臂)。新注射部位应当距离旧注射部位至少25cm,不得注射至触痛、挫伤、发红或坚硬部位。
混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用水复溶的药液可保存在25℃下最长达1小时或保存在2℃-8℃之间最长达8小时;当采用冷藏(2℃-8℃)注射用水复溶时,可保存在2℃-8℃之间22小时。
禁忌禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[注意事项])。
禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药1.妊娠
妊娠妇女阿扎胞苷给药时,可能会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物中具有致畸性。本品对妊娠期妇女没有进行充分和严格对照的研究。应建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。如果患者在妊娠期使用本品或者在给药期间妊娠应告知患者本品对胎儿的潜在危害。
接受阿扎胞苷治疗的男性患者的女性伴侣不应妊娠(见[药理毒理])。
小鼠早期胚胎毒性研究显示,妊娠第10天6mg/m2(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8%)阿扎胞苷单次腹膜内注射后,子宫内胚胎死亡(吸收增加)发生率为44%。妊娠第15天时或之前给予3~12mg/m2剂量(基于mg/m2
约为推荐人用每日剂量的4%-16%)阿扎胞苷的小鼠中,曾检出大脑发育异常。大鼠中,妊娠第4-8天(植入后)以6mgm2剂量(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8%)IP给药时寸,阿扎胞苷具有明显胚胎毒性,而植入前期(妊
娠第1~3天)处理对胚胎没有不良影响。大鼠妊娠第9、10、11或12天3~12mgm2剂量(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8%)单次腹膜内给药后,阿扎胞苷导致多种胚胎异常。本研究中,当在妊娠第9和10天以3-12mgm2剂量给药时,阿扎胞苷导致胚胎死亡:妊第9天使用最高剂量时,每窝的平均存活动物减少至对照的9%。胚胎异常包括:中枢神经系统(CNS)异常(露脑/脑疝),肢体异常(短肢,畸形足,并趾症,少趾畸形),以及其它异常(小颌,腹裂,水肿和肋骨异常)。
2.哺乳期妇女
尚不确定阿扎胞苷或其代谢产物是否通过人的乳汁分泌。考虑到许多药物会通过人的乳汁分泌,和阿扎胞苷动物研究中显示的致瘤性可能,以及阿扎胞苷用药对于哺乳期要儿潜在的严重不良反应,应权衡药物对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。
儿童用药【维达莎儿童用药】
尚未明确本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药研究 AZAPHGL2003CL001中随机化接受阿扎胞苷的179名患者中,65岁及以上的为68%,75岁及以上的为21%6。65岁及以上惠者的生存期数据与总体生存期结果一致。<65岁患者与65岁及以上患者之间大多数不良反应的发生率相似。
老年患者更有可能发生肾功能减退。应监测这些惠者的肾功能(见[用法法用量]和[注意事项])。
药物相互作用尚未进行阿扎胞苷与其它药物之间药物药物相互作用的正式临床试验。
临床试验骨髓增生异常综合征(MDS)
全球研究(皮下注射)
研究CALGB9221是一项在53家美国研究中心进行的对患有骨髓增生异常综合征(MDS)的任何5种FAB亚型之一的患者中比较阿扎胞苷皮下给药加支持治疗与仅支持治疗(“观察”)的安全性和疗效的随机、开放性、对照试验,这5种亚型包括:难治性贫血(RA)、RA伴环形铁粒幼红细胞(RARS)、RA伴原始细胞增多(RAEB)、RA伴原始细胞增多-转化型(RAEB-T)以及慢性粒单核细胞白血病(CMML)。如果满足一个或多个以下标准,则RA和RARS患者可入选:需要浓缩红细胞输注;血小板计数≤50.0x109/L;需要血小板输注;或中性粒细胞减少(ANC<1.0x109/L)伴需要抗生素治疗的感染。拟不入选急性髓系白血病(AML)患者。本研究中允许的支持治疗包括血液制品、抗生素、止吐药、镇痛药和解热药。禁止使用造血生长因子。基线患者和疾病特征总结见表5;两个组相似。
每4周中,连续7天每天皮下给予75mg/m2阿扎胞苷。如果2个治疗周期后未见获益,则将剂量增加至100mg/m2。基于血液应答或肾脏毒性,减小剂量和/或延迟给药。如果观察组中的患者发生骨髓原始细胞增加、血红蛋白降低、红细胞输注需求增加或血小板降低或如果需要血小板输注或出现需要抗生素治疗的临床感染,则根据方案允许他们交叉接受阿扎胞苷治疗。为评估疗效,主要终点是缓解率(在表6中定义)。
入选研究的191名患者中,根据独立审查(裁定的诊断)发现19名患者基线时具有AML诊断。从缓解率的主要分析中排除了这些患者,虽然在随机化的所有患者的意向治疗(ITT)分析中纳入了这些患者。随机化至观察组的患者中约55%交叉接受阿扎胞苷治疗。
阿扎胞苷治疗的未患AML的患者中总缓解率(CR+PR)为15.7%(对于所有阿扎胞苷随机化患者,包括AML患者,总缓解率为16.2%),显著高于观察组中的应答率0%(p<0.0001),具有统计学意义(表7)。达到CR或PR的大多数患者基线时具有2或3个细胞系异常(79%;11/14),且基线时骨髓原始细胞升高或具有输血依赖性。对阿扎胞苷有应答的患者中骨髓原始细胞百分比降低,或血小板、血红蛋白或白细胞增加。大于90%的缓解者直至第5个治疗周期时开始显示这些变化。具有输血依赖性的所有患者在PR或CR期间不再依赖输血。PR或更好临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为512和330天;治疗完成时75%的缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。所有MDS亚型和裁定AML基线诊断的患者中,均发生缓解。
观察组中交叉接受阿扎胞苷治疗的患者(47名患者)缓解率为12.8%。研究CALGB8921是一项在患RAEB、RAEB-T、CMML或AML的72名患者中开展的多中心、开放性、单组研究。采用与上文相似的标准时,皮下阿扎胞苷治疗的缓解率(CR+PR)为13.9%。PR或更好的临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为810和430天;研究参与完成时80%缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。阿扎胞苷剂量使用方案与前述对照研究中使用的方案相似。
在没有达到PR或更好缓解标准的患者中仍观察到受益,但是被认为是“改善”。约24%阿扎胞苷治疗的患者被视为改善,约2/3患者不再依赖于输血。观察组中,仅5/83名患者满足改善标准;没有患者不再依赖于输血。
关键临床研究(AZAPHGL2003CL001)是一项国际多中心、开放性、随机试验,在按照FAB分类RAEB、RAEB-T或改良CMML且按照IPSS分类为中危-2和高危的MDS患者中进行。入组研究的358名患者中,179名被随机化接受阿扎胞苷加最佳支持治疗(BSC),179名被随机化接受常规治疗方案(CCR)加BSC(105名仅接受BSC,49名接受低剂量阿糖胞苷,25名接受阿糖胞苷和蒽环类化疗)。主要疗效终点为总生存期。
阿扎胞苷组与CCR组的基线参数具有可比性。患者的中位年龄是69岁(范围为38~88岁),98%是高加索人,70%是男性。基线时,按FAB分类,95%患者具有较高风险:RAEB(58%),RAEB-T(34%),及CMML(3%)。按照IPSS分类,87%具有较高风险:中危-2(41%),高危(47%)。基线时,32%患者满足AML的WHO标准。
每28天中,连续7天每天皮下给予75mg/m2剂量的阿扎胞苷(28天为1个治疗周期)。患者继续治疗,直至疾病进展、缓解后复发或发生不可耐受的毒性。阿扎胞苷组患者接受中位数为9个周期的治疗(范围1~39),仅BSC组患者接受中位数为7个周期的治疗(范围1~26),低剂量阿糖胞苷组患者接受中位数为4.5个周期的治疗(范围1~15),阿糖胞苷和蒽环类化疗组患者接受中位数为1个周期的治疗(范围1~3,即诱导加1或2个巩固周期)。
意向治疗分析中,显示阿扎胞苷治疗的患者与CCR治疗的患者相比,总生存期具有统计学显著性差异(中位生存期分别为24.5个月和15.0个月;分层对数秩检验p=0.0001)。描述该治疗效应的风险比为0.58(95%CI:0.43,0.77)。
缩写词:AZA=阿扎胞苷;CCR=常规治疗组;CI=置信区间;HR=风险比由于阿扎胞苷治疗,对红细胞输注的需求降低(参见表8)。
基线时具有红细胞输注依赖性的阿扎胞苷治疗患者开始不再依赖于输血,不依赖于红细胞输注的中位持续时间为13.0个月。
1如果患者在治疗期内连续56天或更长时间内没有进行红细胞输注,则治疗期内患者被视为不依赖于红细胞输注。否则,患者被视为具有输血依赖性。
中国临床研究(MDS-002)
MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。本研究入组的患者为中国男性和女性患者,年龄≥18岁,经诊断为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB),或难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T),且根据IPSS评分系统确诊为中危2(Int-2)或高危或诊断为骨髓增生异常慢性粒单核细胞性白血病(CMML)。
所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day,连续7天,每28天为一个周期。研究的主要目的为血液学缓解率(完全缓解[CR],部分缓解[PR],疾病稳定[SD]和血液学改善(HI)采用国际工作组(IWG)2000标准进行评估)。
研究纳入的总共72名受试者选自11家研究中心。入组的72名受试者中有46名受试者接受了至少6个周期的治疗。申办方确定的总体缓解率(CR+PR+SD)(采用基于IWG2000疗效标准)为95.8%(69/72),52.8%(38/72)的患者达到了任何HI。申办方评估达到了主要HI(红系细胞、血小板和中性粒细胞)的患者比例分别为35.8%(24/67)、37.9%(22/58)和21.8%(12/55)。
此外,申办方评估确定的合并总体缓解率(CR+PR+HI)为52.8%(38/72)。研究者确定的总体缓解率(CR+PR+SD)为70.8%。
药理毒理作用机制
阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物,通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对DNA甲基化有最大排制作用时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用。DNA的去甲基化可修复基因的正常功能,该功能对于细胞的分化和增殖起关键作用。阿扎胞苷的细胞毒作用可引起处于快速分裂状态的细胞死亡,包括对正常生长调控机制不产生应答的癌细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞苷相对不敏感。
毒理研究
遗传毒性:阿扎胞苷对细菌(鼠伤寒沙门菌TA100、trpE8菌株、大肠杆菌株WP14Pro、WP3103P、WP3104P、CC103的Ames试验)和乳动物细胞(小鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞体外定向基因突变试验)有致穿变作用。体外微核试验中,阿扎胞苷可诱导小鼠淋巴瘤细胞L5178Y和叙利亚仓鼠胚胎细胞中的微核,显示其有致染色体断裂的作用。
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储藏25℃以下保存。