产品介绍非小细胞肺癌
本品与顺铂联合,适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的一线化疗。
本品单药适用于经 4 个周期以铂类为基础的一线化疗后未出现进展的局部晚期或转移性的非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的维持治疗。
本品单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。
不推荐本品在以组织学为鳞状细胞癌为主的患者中使用。
恶性胸膜间皮瘤
本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
用法用量本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注,其溶液的配制必须按照“静脉滴注溶液的配制”的说明进行。
恶性胸膜间皮瘤:
本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为 500 mg/m2滴注 10 分钟以上,每 21 天为一周期,在每周期的第一天给药,顺铂的推荐剂量为 75 mg/m2,滴注时间超过 2 小时,应在本品给药结束 30 分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案。具体可参见顺铂说明书。
预服药物:
皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者,应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法:地塞米松 4 mg 口服每日 2 次,本品给药前 1 天. 给药当天和给药后 1 天连服 3 天。
维生素补充-为了减少毒性反应,培美曲塞治疗必须按要求服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间:第一次给予培美曲塞治疗开始前 7 天至少服用 5 次日剂量的叶酸,—直服用整个治疗周期,在最后 1 次培美曲塞给药后 21 天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前 7 天内肌肉注射维生素 B12一次,以后每 3 个周期肌注一次,以后的维生素 B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量:350-1000 μg,常用剂量是 400 μg;维生素 B12剂量 1000 μg。(参见【注意事项】项下的“警告”部分)。
实验室检杏噼测和推荐的剂量调整方法:
监测-所有准备接受本品治疗的患者,用药前需完成包括血小板计数在内的全血细胞检查,给药后需监测血细胞最低点及恢复情况,临床研究时每周期的开始. 第 8 天和第 15 天需检查上述项目。患者必须在绝对中性粒细胞 > 1500cells/mm3,血小板 ≥ 100000cells/mm3. 肌酐清除率 > 45 mL/min 时,才能开始本品治疗。需定期进行肝功能和肾功能的生化检查。
推荐剂量调整方法-在下一个治疗周期开始时,需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果 21 天周期仍未从不良反应中恢复,治疗应延迟进行。等待患者恢复后,按照表 1,表 2,表 3 的要求进行治疗。
出现神经毒性,本品和顺铂的剂量调整见表 3。如果出现 3 度或 4 度神经毒性,应停止治疗。
如果患者经历 2 次剂量调整后,再次出现 3 度或 4 度血液学或非血液学毒性(不包括 3 度转氨酶升高),应停止本品治疗,如果出现 3 度或 4 度神经毒性,应立即停止治疗。
肾功能不全患者-临床研究中,只要患者肌酐清除率 ≥ 45 mL/min,按照所有患者的剂量调整方法进行,无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于 45 mL/min 的剂量调整方法尚未确定。因此,当按照 Cockcroft-Gault 公式计算或用 Tc99m-DPTA 血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率 < 45 mL/min,不应给予本品治疗。
肌酐清除率 < 80 mL/min 的患者,如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。(参见【药物相互作用】)。
肝功能不全患者-本品不经肝脏代谢。肝功能不全患者的剂量调整参见表 2。(参见【注意事项】项下“肝功能不全的患者”部分)。
配药及给药注意事项:
培美曲塞是一种抗肿瘤药物,与其他有潜在毒性的抗肿瘤药一样,处置与配制培美曲塞静脉滴注溶液时要特别小心。建议使用手套。如果培美曲塞注射液接触到皮肤,立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜,用水彻底冲洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。
培美曲塞不是起疱剂,对本品外渗无特别解毒剂。到目前为止,本品几乎没有研究者认为是严重的注射液外渗的报告。本品外渗处理可按照对非起疱剂处理的常规方法进行。
静脉滴注溶液的配制:
配制过程应无菌操作。
计算本品用药剂量及用药瓶数。每瓶含有 100 mg 培美曲塞。每瓶中实际所含培美曲塞大于 100 mg 以保证静脉滴注时能达到标示量。
每瓶 100 mg 药品用 4.2mL0.9% 的氯化钠注射液(不含防腐剂)溶解成浓度为 25 mg/mL 的本品溶液,慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清,颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的 pH 值为 6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。
静脉滴注前观察药液有无颗粒物及颜色变化;如果有异样,不能滴注。
重新溶解的本品溶液应用 0.9% 氯化钠注射液(不含防腐剂)进一步稀释至 100 mL,静脉滴注超过 10 分钟。
配好的本品溶液,置于冰箱冷藏或置于室温(15-30 ℃ ),无需避光,其物理及化学特性 24 小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液,不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用 0.9% 的氯化钠注射液(不含防腐剂)再溶解和进一步稀释至静脉滴注溶液。本品不能溶于含有钙的稀释剂,包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未研究,因此不推荐使用。
禁忌本品禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。
禁忌同时接种黄热病疫苗(参见【药物相互作用】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
根据培美曲塞的作用机制,妊娠妇女接受培美曲塞时可能会导致对胎儿的伤害。尚未在妊娠妇女中开展充分的培美曲塞对照试验。在小鼠中,培美曲塞有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。在器官发生过程中,小鼠接受培美曲塞重复腹腔给药,可导致鼠胎畸形(距骨和颅骨骨化不全;以 mg/m2计,大约为推荐人静脉给药剂量的 1/833)和腭裂(以 mg/m2计,大约为推荐人静脉给药剂量的 1/33)。胚胎毒性可表现为胚胎死亡增加和产仔数下降。如果在妊娠中使用培美曲塞,或如果患者在使用该药过程中妊娠,应向患者告知对胎儿的潜在危险。应建议有生育可能的女性在培美曲塞治疗过程中使用有效的避孕措施以避免妊娠。
哺乳期妇女
尚不清楚培美曲塞是否能从乳汁中分泌。由于许多药物会从乳汁中分泌,而且培美曲塞可能会对哺乳婴儿产生潜在的严重不良反应,在充分考虑药物对母亲的重要性后,应决定中止哺乳或中止药物。
儿童用药尚未确定培美曲塞在儿科患者中的安全性和有效性
老年用药已知培美曲塞通过肾脏大量排泄,因此在肾功能损害患者中,发生不良药物反应的风险可能会升高。因为老年患者更可能会发生肾功能下降,应谨慎选择剂量。建议在培美曲塞给药时进行肾功能监测。除对所有患者给予的减量建议外,不需要在 65 岁或以上患者中降低剂量(见【用法用量】)。
在非小细胞肺癌的一线治疗的临床试验中,37.7% 的培美曲塞加顺铂治疗患者的年龄 ≥ 65 岁,这些患者中的 3/4 级嗜中性粒细胞减少多于年龄小于 65 岁的患者(分别为 19.9% 和 12.2%)。在意向治疗人群中的<65 岁患者中,总生存时间的 HR 为 0.96(95%CI:0.83,1.10),65 岁或以上患者的 HR 为 0.88(95%CI:0.74,1.06)。
在非小细胞肺癌维持治疗的临床试验中,33.3% 的培美曲塞治疗患者的年龄 ≥ 65 岁,3/4 级不良反应与<65 岁的患者之间没有差异。在意向治疗人群的<65 岁的患者中,总生存时间的 HR 为 0.74(95%CI:0.58,0.93),65 岁或以上患者的 HR 为 0.88(95%CI:0.65,1.21)。
在非小细胞肺癌二线治疗的临床试验中,29.7% 的培美曲塞治疗患者的年龄 ≥ 65 岁,3/4 级高血压多于<65 岁的患者。在意向治疗人群的<65 岁的患者中,总生存时间的 HR 为 0.95(95%CI:0.76,1.19),65 岁或以上患者的 HR 为 1.15(95%CI:0.79,1.68)。
在间皮瘤的临床试验中,36.7% 接受培美曲塞加顺铂治疗的患者的年龄 ≥ 65 岁,3/4 级乏力、白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和血小板减少多于<65 岁的患者。在意向治疗人群的<65 岁患者中,总生存时间的 HR 为 0.71(95%CI:0.53,0.96),65 岁或以上患者的 HR 为 0.85(95%CI:0.59,1.22)。
药物相互作用非甾体类抗炎药 (NSAIDs)
布洛芬
尽管布洛芬(400 mg 每日 4 次) 可以降低培美曲塞的清除率,在肾功能正常(肌酐清除率 ≥ 80 mL/min)的患者中可以将布洛芬与培美曲塞合用。与较高剂量的布洛芬合用需谨慎(〉1600 mg/天)。在轻、中度肾功能不全(肌酐清除率 45~79 mL/min)患者中合并使用布洛芬与培美曲塞时应谨慎(见【药代动力学】)。
其它 NSAIDs
在肾功能正常的患者中(肌酐清除率 ≥ 80 mL/min),较高剂量 NSAIDs 或阿司匹林与培美曲塞同时给药应当谨慎。
轻、中度肾功能不全患者在接受培美曲塞给药前 2 天、给药当天和给药后 2 天中,应避免使用清除半衰期短的 NSAIDs。
因为没有培美曲塞与半衰期较长的 NSAIDs 潜在相互作用的资料,正在使用此类 NSAIDs 的所有患者应在培美曲塞给药前至少 5 天、给药当天和给药后 2 天应中断 NSAIDs 给药。如果必须进行 NSAIDs 伴随给药,应对患者进行密切的毒性监测,尤其是骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。
肾毒性药物
培美曲塞主要以原形药物通过肾小球滤过和肾小管分泌而经肾脏清除。伴随使用肾毒性药物(如氨基糖苷、髓袢利尿剂、铂类化合物、环孢菌素)可能会导致培美曲塞清除延迟。伴随使用经肾小管排泄的物质(如丙磺舒)也可能会导致培美曲塞的清除延迟。与上述药物联合用药时应谨慎,必要时应当密切监测肌酐清除率。
所有细胞毒药物的常见相互作用:
由于癌症患者中血栓形成的风险增加,所以经常会使用抗凝治疗。决定使用口服抗凝药物治疗患者,由于疾病期间抗凝状态的个体内可变性很高,并且口服抗凝药和抗癌治疗之间可能存在相互作用,所以需要增加 INR(国际标准化比值)的监测频率。
减毒活疫苗:
癌症患者中免疫抑制状态较常见,因此,除了禁忌使用的黄热病疫苗外,也不建议同时接种减毒活疫苗,可能是全身性的致命的疾病风险。
药理毒理培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂,通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程,从而抑制细胞复制。体外研究显示,培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性发挥作用,这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。
一旦进入细胞,培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为 TS 和 GARFT 的更有效的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程,而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长,从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
临床前试验表明,培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211 H, NCI-H2052)的生长。使用 MSTO-211 H 间皮瘤细胞系进行的试验表明,培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。
对接受培美曲塞单药治疗,未接受叶酸和维生素 B12 的补充治疗的患者,采用绝对中性粒细胞计数(ANC)进行了群体药效学分析。根据 ANC 最低值测量,血液学毒性的严重程度与培美曲塞全身暴露量或曲线下面积相关。研究中也发现,如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高,那么 ANC 最低值更低。补充叶酸和维生素 B12 可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后,培美曲塞暴露对 ANC 最低值没有蓄积影响。
培美曲塞暴露量(AUC )为 38.3- 316.8 μg•hr/mL,ANC 下降至最低点的时间约为 8~9.6 天。在相同暴露范围内,经过最低点后 ANC 在 4.2~7.5 天恢复至基线水平。
储藏本品应室温保存。
重新溶解溶液和输注溶液
冷藏 2-8 ℃ 下,培美曲塞重新溶解溶液和输注溶液的物理和化学性质可在 24 小时内保持稳定。按照规定方法配制的本品重新溶解溶液和输注溶液不含抗菌防腐剂。废弃未使用的溶液,培美曲塞没有光敏性。