产品介绍预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染;治疗口咽念珠菌病,包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。
用法用量荐剂量为一日2次,每次400mg(10ml),随餐服用或随240ml营养补充剂服用。
禁忌对诺科飞过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:尚未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。除非潜在获益超过对胎儿的潜在风险,否则孕妇不得使用本品。在大鼠中,剂量≥27 mg/kg (根据健康志愿者中的稳态血浆浓度,暴露水平为400 mg,口服混悬液每日2次给药方案的≥1.4倍)的泊沙康唑可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中,未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9 mg/kg,其暴露水平为400 mg,口服混悬液每日2次给药方案的0.7倍。在家兔中,最大剂量80 mg/kg下未观察到任何畸形。在家兔中,无效应剂量为20 mg/kg,而大剂量40 mg/kg和80 mg/kg可导致吸收胎增加,这些剂量产生的暴露水平分别为400 mg口服混悬液每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中,80 mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。哺乳期妇女泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否会排泄至人乳汁中。因为本品在哺乳期婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能,应该考虑药物对于母亲的重要性做出是停止哺乳还是停止药物治疗的决定。生育力最大剂量180 mg/kg (根据健康志愿受试者中的稳态血浆浓度,暴露水平为400 mg,每日2次给药方案的1.7倍)或45 mg/kg (暴露水平为400 mg,每日2次给药方案的2.2倍)的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。
儿童用药在13~ 17岁年龄组中证实了泊沙康唑口服混悬液的安全性和有效性。充分并且良好对照的成人研究为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证。尚未确定泊沙康唑在13岁以下(从出生至12岁)儿童患者中的安全性和有效性。共有12名13至17岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液每日600mg ( 200mg,每日三次)剂量,以预防侵袭性真菌感染。这些小于18岁的患者中的安全性与成人相似。根据10名儿童患者中的药代动力学数据,这些患者和成人(≥18岁)中的稳态泊沙康唑浓度(Cavg )平均值相似。在涉及另-项适应症的研究中,共有136名11个月至小于18岁的中性粒细胞减少的患者接受泊沙康唑口服混悬液的治疗,约50%患者(而非预先设定的90%患者)达到了目标稳态泊沙康唑浓度(Cavg )暴露在500ng/mL和小于2500ng/mL之间。
老年用药在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑口服混悬液治疗的605名患者中,63名( 10%)患者的年龄≥65岁。此外,在另-项适应症中接受≥每日800 mg泊沙康唑治疗的48名患者的年龄≥65岁。在老年患者和年轻患者之间,泊沙康唑的安全性不存在总体差异。在年轻和老年(≥65岁)受试者中,泊沙康唑口服混悬液的药代动力学相似。在老年患者中,不需要根据年龄对本品进行剂量调整。在临床试验期间,在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异,但不能排除某些老年人的敏感性更大。
药物相互作用泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化进行代谢,并且是p糖蛋白(P- -gp)泵出作用的底物。因此,这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险,泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物,应该严密监控患者发生突破性真菌感染。泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。1.通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂西罗莫司:健康受试者中,口服泊沙康唑重复剂量给药( 每日2次口服混悬液400 mg,持续16天),西罗莫司(2mg单剂量)的Cmax和AUC分别平均增加6.7倍和8.9倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时,应该减少西罗莫司的剂量(例如:减少至当前剂量的1/10),并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测,并相应地调整西罗莫司剂量。他克莫司:泊沙康唑可导致他克莫司( 0.05 mg/kg单剂量)的Cmax和AUC值分别显著增加121%和358%。在开始泊沙康唑治疗时,将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值,并且依据此调整他克莫司的剂量。环孢菌素:在开始泊沙康唑治疗后,泊沙康唑口服混悬液200mg每日1次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。建议在开始泊沙康唑治疗时,将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值,并且依据此调整环孢菌素的剂量。2、CYP3A4底物泊沙康唑与CYP3A4底物,如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高,从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此,禁止泊沙康唑与这些药物联用。3、通过CYP3A4代谢的HMG- CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)口服泊沙康唑重复剂量给药(每日1次口服混悬液50、100、 200mg,连续13天)辛伐他汀( 40mg单剂量)的Cmax .和AUC平均增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。增加血浆中HMG -CoA还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑与主要通过CYP3A4代谢的HMG -CoA还原酶抑制剂同时服用。4、麦角生物碱大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高,可能导致麦角中毒。因此,禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。5、通过CYP3A4代谢的苯二氨卓类药物泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。口服泊沙康唑重复剂量给药( 每日2次口服混悬液200 mg,持续7天)分别增加静脉给药时咪达唑仑( 0.4mg单剂量) Cmax和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混悬液400 mg,持续7天,分别增加静脉给药时咪达唑仑Cmax和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次剂量分别增加口服咪达唑仑( 2mg口服单剂量) Cmax和AUC的2.2倍和4.5倍。另外,同时服用期间口服泊沙康唑(200mg或400mg口服混悬液)可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约3- 4小时延长至8- -10小时。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(例如,阿普唑仑、三唑仑)联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应,并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物的剂量。6、抗HIV药物因为HIV蛋白酶抑制剂为CYP3A4底物,预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。健康受试者中,口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液400mg,连续7天)分别平均增加阿扎那韦( 每日1次300mg,连续7天)的Cmx和AUC2.6倍和3.7倍。健康受试者中,当服用利托那韦(每日1次300 mg阿扎那韦加100 mg利托那韦,连续7天)作为辅助疗程时,口服泊沙康唑重复给药(每日2次口服混悬液400 mg,连续7天)分别较小程度平均增加阿扎那韦Cmax和AUC1.5倍和2.5倍。与泊沙康唑同时服用期间,建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂(CYP3A4酶作用物)相关的不良事件和毒性。依法韦仑:依法韦仑可诱导UDP-葡糖苷酶,并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。400 mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的45%和50%。除非获益超过风险,否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。利托那韦和阿扎那韦:利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢,而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间,应该频繁监测不良反应和毒性,并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。福沙那韦:合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。如要求同时服用,建议密切监测突破性真菌感染。福沙那韦( 700mg每日2次,连续10天)重复给药分别降低了泊沙康唑(第1天口服混悬液每日1次200mg,第二天口服混悬液每日2次200 mg,然后连续8天口服混悬液每日2次400 mg ) Cmax和AUC的21%和23%。7、利福布汀利福布汀可诱导UDP-葡糖苷酶,利福布汀300mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的43%和49%。利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此,利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀Cmax和AUC分别升高31%和72%。除非对患者的获益超过风险,否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而,如果需要联合用药,由于利福布汀血浆浓度会升高,推荐对突破性真菌感染进行密切监测,并且频繁监测全血计数和不良反应(例如,葡萄膜炎、白细胞减少症)。8、苯妥英苯妥英可诱导UDP-葡糖苷酶,苯妥英200mg每日1次分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的41%和50%。苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此,苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险,否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而,如果需要联合用药,推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测,频繁监测苯妥英浓度,井且考虑降低苯妥英的剂量。9、胃酸抑制剂/中和剂西咪替丁( H2受体拮抗剂)和艾美拉唑(质子泵抑制剂)可导致泊沙康唑血浆浓度降低。除非获益超过风险,否则推荐避免西咪替J和艾美拉唑与泊沙康唑联用。由于胃酸分泌量减少,继而泊沙康唑的吸收减少,故同时服用泊沙康唑口服混悬液与西米替丁( 每日2次,每次400mg )可导致泊沙康唑血浆浓度( Cmax和AUC )降低39%。如可能,应避免泊沙康唑口服混悬液和H2受体拮抗剂同时服用。同样地,与单独服用400mg泊沙康唑相比,同时服用400mg泊沙康唑口服混悬液和埃索美拉唑(每天40mg )平均Cmax和AUC分别降低46%和32%。如可能,应避免泊沙康唑口服混悬液和质子泵抑制剂同时服用。然而,如果需要联合用药,推荐对突破性真菌感染进行密切监测。在泊沙康唑与除西咪替丁外的抗酸剂和H2受体拮抗剂联用时,没有发现临床相关影响。泊沙康唑与除西咪替丁以外的抗酸剂和H2受体拮抗剂联用时,无需调整泊沙康唑剂量。10、长春生物碱大多数长春生物碱(例如长春新碱和长春碱)都是CYP3A4底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药,包括泊沙康唑的联合使用相关( 参见“注意事项”)。泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高,从而导致神经毒性和其他严重不良反应。因此,使用长春生物碱,包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时,可保留唑类抗真菌药,包括泊沙康唑的治疗。11、通过CYP3A4代谢的钙离子通[述阻滞剂泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高( 例如,维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平)。在联合治疗期间,建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。12、地高辛在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中,报告地高辛血浆浓度升高。因此,在联合治疗期间,建议对地高辛的血浆浓度进行监测。13、胃肠动力药甲氧氯普胺可导致泊沙康唑血浆浓度降低。如果同时使用甲氧氯普胺,建议对突破性真菌感染进行密切监测。洛哌丁J胺不会影响泊沙康唑血浆浓度。洛哌J胺和泊沙康唑联用时,无需对泊沙康唑进行剂量调整。14、格列吡嗪10mg单剂量对泊沙康唑的Cmax和AUC没有临床显著影响。尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时,不需要对格列吡嗪进行剂量调整,不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。15、齐多夫定(AZT)、拉米夫定( 3TC )和茚地那韦临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时,未观察到齐多夫定、拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此,与这些药物同时服用不要求剂量调整。
临床试验1、泊沙康唑口服混悬液预防曲霉菌和念珠菌感染
在重度免疫系统缺陷导致风险增加的患者中进行了2项关于泊沙康唑预防侵袭性真菌感染(IFIs)的随机、对照研究。第1项研究(口服混悬液研究1)是在出现移植物抗宿主病(GVHD)的同种异体造血干细胞移植(HSCT)受体中比较泊沙康唑口服混悬液(200 mg,每日3次)与氟康唑胶囊(400 mg,每日1次)预防侵袭性真菌感染的随机化、双盲临床试验。使用复合终点,包括经过确证/很可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估(患者可能满足1个以上的标准)。研究1在研究治疗结束后7天以及随机分组后16周对所有患者进行评估。在2个治疗组之间,平均治疗持续时间相似(泊沙康唑和氟康唑治疗组分别为80天和77天)。表6中显示了口服混悬液研究1的结果。
第2项研究(口服混悬液研究2)是一项在因急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患者中,比较泊沙康唑口服混悬液(200 mg,每日3次)、氟康唑混悬液(400 mg,每日1次)或伊曲康唑口服溶液(200 mg,每日2次)预防侵袭性真菌感染的随机化、开放研究。与口服混悬液研究1相似,使用复合终点,包括经过确证/可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估(患者可能满足1个以上的标准)。研究2在研究治疗结束后7天和随机分组后100天对患者进行评估。在2个治疗组之间,平均治疗持续时间相似(泊沙康唑和氟康唑或伊曲康唑治疗组分别为29天和25天)。表7中显示了口服混悬液研究2的结果。
表7:在所有接受随机分组的恶性血液病和长期中性粒细胞减少患者中进行的关于预防
侵袭性真菌感染的开放性临床研究的结果
总之,进行了2项泊沙康唑口服混悬液的预防性临床研究。如表格中所示(表6和7),临床失败作为复合终点,包括突破性侵袭性真菌感染、死亡和使用全身抗真菌治疗。在口服混悬液研究1(表6 )中,泊沙康唑(33%)与氟康唑(37%)的临床失败率相似(泊沙康唑-对照药物差异的95%置信区间-11.5%至3.7%)。而在口服混悬液研究2(表7)中,接受泊沙康唑治疗的患者的临床失败率(27%)低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者(42%)(泊沙康唑-对照药物差异的95%置信区间-22.9%至-7.8% )。
在口服混悬液研究1的2个治疗组中,第16周的所有原因的死亡率相似[泊沙康唑58/301 ( 19%)与氟康唑59/299(20%)];在口服混悬液研究2中,泊沙康唑治疗组患者在第100天的所有原因的死亡率低于氟康唑/伊曲康唑治疗组[泊沙康唑44/304( 14%)与氟康唑/伊曲康唑64/298 (21%)]。2项研究证明,在接受泊沙康唑预防的患者中,曲霉菌导致的突破性感染发生率低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者。
2、泊沙康唑口服混悬液治疗口咽念珠菌病(OPC)
泊沙康唑口服混悬液研究3是一项在出现口咽念珠菌病的HIV感染患者中进行的随机化、对照、评估者设盲研究。患者接受泊沙康唑或氟康唑口服混悬液治疗(泊沙康唑和氟康唑的给药方案如下所示:100 mg,每日2次,为期1天,之后为100 mg,每日1次,为期13天)。
在为期14天的治疗后以及治疗结束后第4周,对临床和真菌学结果进行评估。至少接受1次研究药物治疗并且基线期口腔拭子念珠菌培养阳性的患者被纳入分析(表8)。大多数受试者的基线期病原体为白色念珠菌。
在2个治疗组中,第14天的临床成功率(所有溃疡和/或菌斑以及症状完全或部分缓解)和治疗结束后4周的临床复发率(初始治愈或改善后,体征或症状复发)相似(表8)。
在2个治疗组中,真菌根除率(治疗结束时,第14天的定量培养中不存在菌落形成单位)以及真菌复发率(治疗结束后4周)也相似(参见表8)。
在2个治疗组中,真菌应答率也相似(泊沙康唑68.0%,氟康唑68.1%),其中成功标准为治疗后定量培养中菌落形成单位数≤20 ( CFU/ml )。这个结果的临床显著性未知。
3、泊沙康唑口服混悬液治疗氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病
泊沙康唑口服混悬液研究4是一项在出现氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者中进行的、关于泊沙康唑口服混悬液的非对照研究。如果经过标准疗程,即氟康唑,≥每日100 mg,至少连续10天或伊曲康唑,每日200 mg,至少连续10天后口咽念珠菌病未获得改善或加重并且在泊沙康唑治疗前14天以上未停止氟康唑或伊曲康唑治疗,则认为口咽念珠菌病为难治性。在199名入选这项研究的受试者中,89名受试者满足难治性感染的严格标准。
45名出现难治性口咽念珠菌病的受试者接受了泊沙康唑口服混悬液400 mg,每日2次,为期3天治疗,之后接受400 mg,每日1次,为期25天治疗,并可选择在为期3个月的维持期内继续接受治疗。经过剂量调整后,另有44名受试者接受了泊沙康唑400 mg,每日2次,为期28天治疗。在为期4周的治疗后,通过临床成功(治愈或改善)率对泊沙康唑的有效性进行评估。临床成功率为74.2%( 66/89 )。初始和修正给药方案的临床成功率相似(分别为73.3%和75.0% ) 。
药理毒理药理作用,作用机制:泊沙康唑为三唑类抗真菌药,是羊毛甾醇14a-脱甲基酶的强效抑制剂,后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜.上的羊毛甾醇14a脱甲基酶而产生抗真菌作用。微生物学体外试验和临床感染研究显示,泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性:曲霉属(烟曲霉,黄曲霉,土曲霉,构巢曲霉,黑曲霉,焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌属(白念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌,近平滑念珠菌)、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。体外试验显示,泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性:都柏林念珠苗、法氏念珠菌、季也蒙念珠苗、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱落念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、无烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢、申克孢子丝菌、皮炎万氏霉、犁头霉、节壶霉、双极菌(离蠕孢属)、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉菌、青霉菌和毛癣菌属。然而,目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性,尚未有临床试验研究。泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性:念珠菌属(包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌)曲霉属(包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株)以往认定对唑类药物不敏感的微生物,如接合菌( 如:犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属)在体外,泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性: 曲霉属双相型真菌(皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉,粗球孢子菌)部分念珠菌属在动物感染模型中,泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是,最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。治疗前,应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究(包括组织病理学),以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前,可以先施治疗。但是,-旦获得这些结果,应随之对抗真菌治疗方案进行调整。药物耐药在实验室,未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株;对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1x10-8至1x10-9。临床.上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中,未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功;同时,体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。抗真菌药物联合治疗在体外和体内对泊沙康唑与两性霉索B或卡泊芬净联合给药进行检测,未见药物拮抗现象.在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。遗传毒性:泊沙康唑Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性:雄性大 鼠给予最大剂量180 mg/kg (以健康志愿者的稳态血浆浓度计,暴露量为400 mg BID给药方案的1.7倍)或雌性大鼠给予45 mg/kg (暴露量为400 mg BID给药方案的2.2倍),泊沙康唑对生育力未见影响。在妊娠大鼠器官生成期(妊娠第6天至第15天)给予泊沙康唑剂量≥27 mg/kg (以健康志愿者的稳态血浆浓度计,暴露量为400 mg BID给药方案的≥1.4倍 )可导致母体毒性( 摄食减少和体重增长减少) 和子代骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中,未观察到母体毒性和子代骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9 mg/kg (暴露量为400 mg BID给药方案的0.7倍)。在家兔中,最大剂量80 mg/kg下未观察到畸形。在家兔中,无效应剂量为20 mg/kg,而大剂量4080mg/kg可导致吸收胎增加,这些剂量产生的暴露水平分别为400 mg BID给约方案的2.9或5.2倍。在家兔中,80 mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时,泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中,当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同,这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。致癌性:在为期2年给予高于临床剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中,未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中,大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20mg/kg(雌性)或30mg/kg(雄性),根据摄入高脂膳食(400mgBID方案)的健康志愿者中的稳态AUC计算,上述剂量产生 的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。在小鼠试验中,经口给药最大剂量为每日60 mg/kg,暴露量为400 mg BID方案的4.8倍。其他:与其它唑类抗真菌药相同,在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现,当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。在给药≥3个月的犬毒性试验中,当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时,可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中,未观察到.上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中,当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时,未观察到对中枢或外周神经系统的影响。在大鼠中进行的为期2年的试验中,可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不- -定代表在人中有功能改变的可能性。在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中,当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的4.6倍时,未观察到对心电图的影响,包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给约安全约埋学试验中,当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的1.4倍时,超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中,当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的1.4倍和4.6倍时,可观察到收缩压和动脉血压升高( 29 mmHg)。.
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