产品介绍本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。
用法用量应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。
PH+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg,每日1次,口服。服用时间应当一致,早上或晚上均可。
PH+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML的患者推荐起始剂量为70mg,每日2次,分别于早晚口服(见【注意事项】)
片剂不得压碎或切割,必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。
治疗持续时间:在临床试验中,本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解(CCyR)后停止治疗的影响进行研究。
为了达到所推荐的剂量,本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。
剂量递增:
在成年Ph+CML患者的临床试验中,如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解,则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg,每日1次,对于进展期(加速期和急变期)CML患者,可以将剂量增加至90mg,每日2次。
不良反应发生时的剂量调整:
骨髓抑制:
在临床试验中,骨髓抑制可以通过下列手段来处理:中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制(如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天)的可使用造血生长因子。
非血液学不良反应:
如果在达沙替尼用药过程中发生了重度飞血液学不良反应,那么必须停止治疗,直至事件解决。随后,治疗可以以适当降低后的剂量重新开始,剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。
儿童患者:由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】)“药效学特点”)。
老年患者:在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。
肝功能损害:轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此,本品应慎用于肝功能损害的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。
肾功能损害:尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验(实验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者)。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%,因此,肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。
禁忌对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者,禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性(见【药理毒理】)。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要,否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药,那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。
非临床研究中,在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下,在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量(大鼠:2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔:0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天])下,能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105 ng·hr/mL(0.3倍于人类女性接受70 mg每日2次之后获得的AUC)和44 ng·hr/mL(0.1倍于人类AUC)。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨),骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨体),水肿和小肝。
哺乳
目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁,并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间,应停止母乳喂养。
生殖力
达沙替尼对精子的作用尚不详,因此,性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。
儿童用药由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】)
老年用药在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似,但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件,应当对其进行密切的观察。
药物相互作用可能增加达沙替尼血浆浓度的活性成分 体外研究表明,达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。 根据体外实验的结果,在临床相关的浓度下,达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究来评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及其临床意义尚不详。 可能降低达沙替尼血浆浓度的活性成分 当达沙替尼在每晚给予600mg的利福平(强效CYP3A4诱导剂),连续给药8天后,达沙替尼的AUC降低了82%。其它能够诱导CYP3A4活性的药物(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂例如圣约翰草)可能也会增加达沙替尼代谢并降低达沙替尼的血浆浓度。因此,不推荐强效CYP3A4诱导剂与达沙替尼同时使用。在适合接受利福平或其它CYP3A4诱导剂的患者中,应当使用其它酶诱导作用较低的药物。 组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂: 长期使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂(例如法莫替丁和奥美拉唑)抑制胃酸分泌很有可能会降低达沙替尼的暴露。在一项针对健康受试者的单次给药研究中,在单次给予本品前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%。在接受本品治疗的患者中,应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂(见【注意事项】)。 抗酸药: 非临床数据证实,达沙替尼的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中,氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使单次给予本品的AUC降低55%,Cmax降低58%。然而,当在单次给予本品前2小时给予抗酸药时,未观察到达沙替尼的浓度或暴露发生相关的变化。因此,抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用(见【注意事项】)。 血浆浓度可被达沙替尼改变的活性成分 达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。在一项针对健康受试者的研究中,单次给予100mg的达沙替尼可以使辛伐他汀(已知的一种CYP3A4底物)的AUC和Cmax分别增加20%和37%。不能排除多次给予达沙替尼后会增加这种作用的可能性。因此,当达沙替尼与已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎,这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺,双氢麦角胺)(见【注意事项】)。 体外研究数据表明,达沙替尼具有与CYP2C8底物(如格列酮类)相互作用的潜在风险。
药理毒理药理作用 达沙替尼属于蛋白激酶抑制剂,可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin(EPH)受体激酶和PDGF β受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制剂,在0.6~0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。 体外研究中,达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明,达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药:BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶(LYN,HCK)在内的其他信号通道,以及多药耐药基因过表达。此外,达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。 在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中,达沙替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展,同时延长了荷瘤小鼠(源于生长在不同部位的患者CML细胞系,包括中枢神经系统)的生存期。 毒理研究 在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。 主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性,原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中,伴随着骨髓的变化,红细胞指标出现了最少至轻度的降低;类似的变化还出现在猴中,但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭,以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。 在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血,但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中,达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间,但是不会导致自发性出血。 在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明,该药可能会延长心室复极(QT间期)。然而,一项基于猴(清醒状态下接受遥测)的单次给药研究中,QT间期或ECG波形未发生变化。 达沙替尼在体外细菌细胞分析(Ames试验)中不具有致突变性,同时,在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。 尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而,在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示,达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小,分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化,以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。 在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中,达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力,但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中,达沙替尼同样也导致了胚胎死亡,同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下,表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。 在小鼠中,达沙替尼可以导致免疫抑制,该效应与剂量相关,且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中,达沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼,使其暴露达到最多3倍于人接受推荐的治疗剂量(根据AUC)后的暴露时,被认为在体内不具有光毒性。 在两年的致癌性研究中,大鼠经口给予达沙替尼0.3、1、3 mg/kg/天。最高剂量组血浆药物暴露量与人70mg每天2次给药剂量下暴露量相当。达沙替尼高剂量组雌性动物中,子宫及宫颈鳞状细胞癌和乳头状瘤的发生率增加,并有统计学意义。在低剂量组雄性动物中前列腺腺瘤发生率增加,并有统计学意义。
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