产品介绍用于因需要长期输血而引致铁质积聚的患者(如患有地中海贫血症或其他罕见的贫血症) ,适用于两岁以上儿童及成人服用。
用法用量用于因需要长期输血而引致铁质积聚的患者(如患有地中海贫血症或其他罕见的贫血症) ,适用于两岁以上儿童及成人服用。
禁忌1.已知对活性成份或任何赋形剂过敏者; 2.不得与其它铁鳌合治疗合用,因为尚未确立这种合并使用的安全性。 3.禁用于肌酐清除率<40mL/min的患者或血清肌酐>2倍相应年龄正常上限。 4.一般状况差,高危骨髓增生异常综合症(MDS)患者或晚期恶性肿瘤患者。5.血小板计数<50×109/L的骨髓增生异常综合征(MDS)患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠用药分类C:没有在妊娠女性中进行充分的和严格对限的地拉罗司研究,对妊娠和乳的动物给予地拉罗司,使幼仔成活力下降.暴露低于推荐的人体暴露的雄性幼仔的肾胜异常发生率增加,仅在可能的益处大于可能对胎儿的风险时方可在妊娠期间使用地拉罗司在胚胎胎儿发育研究中.妊娠大鼠和兔子在器官发育时期经口服接受相当于按照体表面积计算得到的人体最大推荐剂量,MRHD)0.8倍的地拉罗司(大鼠100mg/kg/day.兔子50 mg/kg/day)上述剂量产生了母体毒性,但未观察到对胎儿的危害。 在产前和产后发育研究中.妊娠大鼠自器官发生至폐乳第20天每天经口服接受相当于按照体表面积计算得到的人体最大 推荐剂量MRHD)0.08.0.2和0.7倍剂量(10.30和9omg/ kg/day)的地拉罗司,在接受相当于技照体表面积计算得到的人体最大推荐剂量{MRHD)0.7倍地拉罗司的剂量组发生了母体毒性,流产和幼仔成活力下降.在接受相当于按照体表面积计算得到的人体最大推荐剂量(MRHD》0.2倍地拉罗司的剂量组发生了肾脏异常增加。 哺乳:尚不清楚地拉罗司是否被分泌进入人体乳汁。地拉罗司及其代谢产物被分泌进入大鼠乳汁。由于许多药物被分泌进人乳汁和由于受乳的费儿可能因地拉罗司及其代洲物发生严重不良反应,因根据药物对母亲的重要性.来决定是否终止哺乳或终止药物治疗。
儿童用药目前2-6岁中国想者使用地拉罗司的数据有限。国内研究中儿童年龄分布情况见表1。 表1国内研究儿童年龄分布数据(核心研究及扩展研究在700位临床研究期间接受了地拉罗司治疗的患者中.292位为2~<16岁的忠有各种先天性或获得性贫血的儿忠者包括52位2ー<6岁的患者、121位6一<12岁的患者和119位12-<16岁的患者,70%的上述患者患有·地中海贫血。在2到6岁的儿童中,本品基露量约为成人的50%(见【药代动力学】)、但是,本品的疗效和安全性在儿童和成人类似.且较大儿童和较小儿童的也类似,因此,儿童和成人的初始剂量和剂量调整均相同。在剂量计算时必须考虑儿童忠者随使用时间延长的体重变化,在5年的临床试验期间.儿童患者的生长发育在正常范国之内在年低于2岁的儿童不推荐使用地拉罗司.因为尚缺乏有效性和安全性的数据{见【药代动力学】。
老年用药在地拉罗司临床研究中包括了431位年龄65岁的患者大多数上述患者患有骨塔生异常综合症{MDS)(n=393)。在这些研究中,老年患者发生不良反应的频率高于年轻患者。应密切监测老年忠者早期出现的可能需要调整剂量的不良反应症状或体征。由于肝、肾和心功能降低以及并存疾病或其他药物治疗的发生频率较大,老年者发生地拉罗司毒性的风险增加。
药物相互作用本品与含铝的抗酸剂同时给药尚宋进行正式的研究,尽管地拉罗司与铝的亲合力低于与铁的亲合力.本品也不能与含铝的抗酸剂同时给药。 地拉罗司对药物代谢酶的影响:地拉罗司在体外抑制人CYP3A4、CYP2C8.CYP1A2.CYP2A6、CYP2D6和CYP2C19。尚未明确地拉罗司抑制。CYP1A2、CYP2A6.CYP2D6和CYP2C19的临床意义。与经CYP3A4代谢的药物的相互作用在健康志愿者中,本品与味达壁仑(一种CYP3A4底物)联合使用.结果显示殊达唑仑峰浓度降低23%,暴露降低17%在临床应用中,这样的影响可能是比较显著的。因此,由于可能降低CYP3A4底物浓度进而导致疗效的降低.应注意地拉罗司与经CYP3A4代谢的药物(如环孢霉素、辛伐他汀、激素避孕剂》的联合使用与诱导UDPー萄萄糖醛酸转移酶代谢的药物的相互作用 在一项健康志愿者的研究中.本品(单剂给药,30mgkg与UDP-葡萄糖匿酸转移酶(UGT)诱导剂利福平(多剂给600 mg/day)联合使用,降低了44%的地拉罗司暴露量(90%C:37%519%).因此、本品与UDP-萄糖酸转移酶(UGT)强诱导剂{如利福平,苯要英。镇静安眠剂、蛋白酶抑制剂)联合使用可能会降低地拉罗司的临床疗效,如果本品和UGT诱导剂联合使用.应基于临床反应考虑增加本品的剂量。 避免强效UGT诱导剂与地拉罗司合用。如果必须合用上透药物,可以考虑将地拉罗司的起始剂量增加至30mgkg.监测血清铁蛋白和临床反应以进一步调整剂量【见【用法用量】1与经CYP2C8代谢的药物的相互作用在一项健康志愿者的研究中,本品(多剂给药3Omg/kg/day)与CYP2C8底物瑞格列奈(单剂给药,0.5mg联合使用使瑞格列奈的AUC和Cmax分别增加了1319%(90% 103%-1649%)和62%(90%C:42%·84%)。因此,如果本品和瑞格列奈联合使用,应密切监测萄萄糖水平。不能排除本品与其CYP28底物如红豆杉醇的相互作用。 与考来烯胺的相互作用:地拉罗司与考来烯胺合用可能使地拉罗司的有效性降低在一个健康志愿者研究中.地拉罗司单次给药后给予考来烯胺,可使地拉罗司的暴露(AUC)降低了45%。避免考来烯酸与地拉罗司合用。如果必须合用上述药物,可以考虑将地拉罗司的起始剂量增加至30mgkg.监測血清铁蛋白和临床反应以进一步调整剂量【见【用法用量】] 本品与已知有潜在致渍病作用的药物,如 NSAIDS.可的松类同时给药,或口服双酸盐药物合并使用,以及在接受抗凝血药物治疗的患者中使用本品,可能增加产生宵肠道剩激作用的风险(见【注意事项】)在健康志郾者中.本品对地高辛的药代动力学没有影响。 地高辛对本品的药代动力学的研究尚未进行研究:尚未进行本品与维生素C同时给药的正式研究。在临床研究中允许使用的维生素C剂量达到200mg.没有产生负面的结果,尚未进行本品与羟尿的相互作用的正式的研究,根据一项体外研究的结果,估计羟基脲不会抑制地拉罗司的代谢。本品不得与其它铁合治疗合用,因为这种合用的安全性尚未确立,当与食物同时服用时,地拉罗司的生物利用度可不同程度的增加。建议空臉服用尚未进行本品与镓显影剂相互作用的研究。已知由于去铁胺整合,量像的数果会扭曲。因此推存在进行镓可显像前至少5天暂停本品治疗。
药理毒理药理作用:地拉罗司是口服的活性整合剂与铁(Fe3+)具有高度选择性。它足具有三个突起的配基.以2:1的比例与铁高亲和性结合,尽管地拉罗司与锌和钢的亲合力非常低.但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同程度的下降。尚不明确这些金 属浓度的降低的临床意义。毒理研究重复给药毒性 长期毒性研究中的主要发现为肾毒性、胆管改变及晶状体浑浊(白内障)。在新生和幼年动物也有类似的发现。对两种动物,大鼠和狨猴进行了急性、2周、4周和长至39周的临床前安全性试验。在为期4周的试验中,无毒性反应的最高浓度(无不良反应水平)分别为大鼠 10mg/kg/天(经口给药),雄性狨猴65mg/kg/天(经口给药),雌性狨猴130mg/kg/天(经口给药)。在两种动物,铁排除均伴随有肾小管上 皮的改变。在大鼠体内,严重的组织铁耗竭也许是红细胞参数降低、淋巴细胞减少和肾上腺和胸腺重量减少、心肌损伤及胃肠道炎症改变 的原因。在其它化学种类的强力活性铁螯合剂中也观察到类似的肾毒性,说明铁排除是地拉罗司毒性的最有可能的机制。对铁过载动物模型和体外肾脏细胞进行的地拉罗司试验进一步表明,大多数观察到的毒性反应与非血红素组织铁的有效整合有关,在对铁过载的患者的治疗条件下,这些毒性效应预期不会发生。 在对大鼠进行的为期26周的临床前安全性试验中,给予大鼠补铁饮食,观察到的最显著的毒性效应是双侧白内障。这些效应最初出现在高剂量组治疗约11周后,但随着治疗的进行,其发生率也随之上升,到了第26周时,所有剂量组均出现了晶状体的改变。这些晶状体改变的大多数是双侧同时存在目在形态学上是多变的,从早期前后位晶体皮质水烈形成,到成熟白内障都有发生。在最低剂量组仅仅观察到星期的损害(两极空泡样变。这种在接受铁合剂(如去铁胺)后出现的改变,以前已经在一些动物中发现并报道过。 在接受正常饮食的为期39周的狨猴试验中,没有观察到甲状腺、心脏和视觉的改变。显著的毒性反应包括胃肠道改变,但是与治疗的关系尚不确定。在大鼠体内没有观察到可能与药物相关的肝-胆毒性反应(包括胆道上皮细胞的胞质液泡化、上皮炎症反应和纤维化)。这些改变仅发生在极高剂量组(在39周的试验中,这些剂量组出现了死亡),可能是地拉罗司铁复合物排泄入胆汁,随后在胆囊聚集的结果。生殖毒性、遗传毒性、致癌性 没有证据表明每天口服剂量高达75mg/kg(相当于MRHD的0.6倍,按照体表面积mg/m2计算)的地拉罗司对雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力有不良影响。 地拉罗司的Ames试验和人外周血淋巴细胞氿色体畸变试验为阴性。3个口服的大鼠体内微核试验中有1个为阳性。 一项在Wistar大鼠中进行的一个104周口服致病性研究中,没有证据表明每天剂量高达60mg/kg(相当于MRHD的0.48倍,按照体表面积计算)的地拉罗司有致痛性。一项在P53(+/)转基因小鼠中进行的26周致癌性研究中,没有证据表明每天剂量高达200ma/ka(相当干按照MRHD的0.81倍,按照体表面积计算)对雄性和每天剂量高达300mg/kg(相当于MRHD的1.21倍,按照体表面积计算)对雌性有致癌性。
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