产品介绍治疗HIV阳性或免疫系 统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。
对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减 少症(亦即<500细胞/μl)的患者,可预防深部真菌感染的发生。
对于伴有发热的中性粒 细胞减少症患者,疑为系统性真菌病时,可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。
用法用量为达到最佳吸收,本品不应与食物同服。服药后至少1小时内不要进食。对口腔和 /或食道念珠菌病,应将本口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽。吞咽后不可用其它液体漱口。
1. 治疗口腔和/或食道念珠菌病:每日口服200mg(2量杯或20ml),分1-2次服用,连服1周。服1周后若无效,则应再连续服用1周。治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病每日2次, 每次口服100-200mg(1-2量杯或10-20ml),连服2周。服药2周后若无效,则应再连续服用2周 。每日服用400mg剂量的患者,如症状无明显改善,疗程不应超过14天。
2.预防真菌感染:每日 5mg/kg,分2次服用。在临床试验中,预防治疗开始于细胞抑制剂治疗前和移植手术一周前,治疗 一直持续至嗜中性粒细胞数恢复正常(即>1000个细胞/μl)。
3.对于伴有发热的中性粒细 胞减少症患者,疑为系统性真菌病时的经验治疗首先应给予伊曲康唑注射液进行治疗,推荐剂量为 每次200mg、每日2次。给药4次后,改为每次200mg、每日1次。共使用14日。每剂的输液时间均应 在1小时以上。然后使用伊曲康唑口服液每次200mg(2量杯或20ml)、每2次进行治疗,直至临床意义 的嗜中性粒细胞减少症消除。对疑为系统性真菌病发热患者超过28日经验治疗的安全性和有效性尚 未明确。
禁忌禁用于已知对本品或其赋形剂过敏者。禁与下列药物合用引起QT间期延长的CYP3A4代谢底物,例如:阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左美 沙酮、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述药物与本品合用时,可能会使这些底物的血浆浓度升高,导致QT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂,如洛伐他汀或辛伐他汀。 三 唑仑和口服咪达 唑仑。麦角生物碱,如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱。尼索地平。除治疗危及生命或严重感染的病例外,禁用于有或曾有充血性心力衰竭(CHF)病史的心室功能障碍的患者。除危及生命的病例,禁用于孕妇。 育龄妇女使用本品时,应采取适当的避孕措施,直至停药后的下一个月经周期。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇对于孕妇,只有在疾病危及生命且潜在利益大于对胎儿的潜在危险时,方可使用本品。使用本品的育龄妇女,应采取适当的避孕措施,直至治疗结束后的下一个月经周期。动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性。孕妇使用本品的资料有限。据上市后用药经验,有先天畸形的病例报告,包括骨骼、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多部位畸形,这些病例与本品的相关性尚未建立。据在妊娠期三个月内使用伊曲康唑(多为短期治疗外阴阴道念珠菌病)的流行病学资料,与未使用任何已知致畸剂的对照组相比,本品未显示会增加致畸性。哺乳期妇女仅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳妇女使用本品时应权衡利弊,除非其潜在的益处大于用药可能产生对哺乳的危害时才可使用伊曲康唑。有疑虑时,患者应停止哺乳。
儿童用药本品用于儿童治疗的临床资料有限,因此,不推荐儿童使用本品,儿童只有在利大于弊时,方可使用本品。或遵医嘱。
老年用药由于本品用于老年人的资料有限,因此只有在利大于弊时,方可用于老年患者。或遵医嘱。
药物相互作用影响伊曲康唑代谢的药物伊曲康唑主要通过CYP3A4代谢。对本品与CYP3A4强诱导剂利福平、利福布丁和苯妥英相互作用的研究表明,伊曲康唑和羟基伊曲康唑的生物利用度会降低,其程度足以使疗效明显降低。因此,不建议本品与这些强效酶诱导剂合用。尚无关于其它酶诱导剂(如:卡马西平、苯巴比妥和异烟肼)的正式研究资料,但预计会有相似的作用。CYP3A4的抑制剂可以增加伊曲康唑的生物利用度,例如:利托那韦、茚地那韦、红霉素和克拉霉素。2.伊曲康唑对其它药物代谢的影响2.1.伊曲康唑会抑制由细胞色素3A家族代谢的药物的代谢,这样就可以增加和/或延长它们的作用,包括副作用。当需要合用药物时,应参阅相关说明书,以了解该药物的代谢途径。停用本品治疗后,伊曲康唑血浆浓度逐渐下降,其下降速度取决于用药量和用药时间(参见药代动力学项),当考虑伊曲康唑对合用药物的抑制作用时,应考虑此特点。举例如下在使用本品治疗期间不应使用的药物 阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左醋美 沙朵(左美 沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述药物与本品合用时,可能导致这些底物的血浆浓度升高,导致OT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。 经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂,如洛伐他汀或辛伐他汀。三 唑仑和口服咪达 唑仑。麦角生物碱.如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱。尼索地平。 伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢,当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的风险升高.需加注意。除了可能的与药物代谢酶CYP3A4有关的药代动力学相互作用之外,钙通道阻滞剂还具有负性肌力作用.从而会加强伊曲康唑的这一潜在作用。在使用本品治疗期间需监测血浆浓度、药物作用及副作用的药物,当与伊曲康唑合用时,必要时应减少剂量。 口服抗凝剂。 抗HIV蛋白酶抑制剂如利托那韦、茚地那韦和沙奎那韦。某些抗肿瘤药物如长春生物碱、白消安、多烯紫杉醇和三甲曲沙。经CYP3A4酶代谢的钙通道阻滞剂,如:二氢吡啶和维拉帕米。某些免痉抑制剂如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素。某些经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂,如阿伐他汀。某些糖皮质激素,如布地奈德、地塞米松、氟地松、甲基强的松龙。地高辛(通过抑制P-糖蛋白)。其它:卡马西平、丁螺环酮、阿芬 太尼、阿普唑仑、溴替唑仑、芬 太尼、咪达 唑仑注射剂、利福布丁、甲基泼尼松龙、依巴斯汀、瑞波西汀。 尚未观察到伊曲康唑与齐多夫定和氟伐他汀的相互作用。尚未观察到伊曲康唑对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。 对蛋白结合的影响体外研究表明:在血浆蛋白结合方面伊曲康唑与丙眯嗪、普萘洛尔、安定、西咪替丁、引哚美辛、甲苯磺丁脲和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。
药理毒理药理作用 作用机制 体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分,干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。 微生物学 伊曲康唑是三唑类衍生物,具有广谱抗真菌活性。对伊曲康唑来说,目前仅依据CLSI建立了浅表真菌感染来源的念珠菌属的药敏折点(CLSIM27-A2)。CLSI药敏折点为:敏感≤0.125;剂量依赖型敏感0.25-0.5;耐药≥1 µg/mL。尚未根据CLSI建立丝状真菌的药敏折点。已建立伊曲康唑对黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉和土曲霉的EUCAST药敏折点,敏感≤1mg/L,耐药>2mg/L。伊曲康唑对念珠菌属的EUCAST药敏折点尚未建立。体外试验显示伊曲康唑在剂量≤1µg/mL时可抑制多种人体致病真菌的生长。这些真菌包括:念珠菌属(包括白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和都柏林念珠菌)、曲霉属、皮炎芽生菌、枝孢霉属、粗球孢子菌、新生隐球菌、地霉属、组织胞浆菌属(包括荚膜组织胞浆菌)、巴西副球孢子菌、马内菲青霉、申克孢子丝菌、毛孢子菌属。在体外试验中,伊曲康唑还可作用于絮状表皮癣菌、着色霉属、马拉色菌属、小孢子菌属、波氏假性阿利什菌、毛癣菌属以及其它其他多种酵母菌和真菌。 克柔念珠菌、光滑念珠菌和季也蒙念珠菌通常为敏感性最低的念珠菌菌种。在体外试验中,个别菌株显示其对伊曲康唑产生明显耐药性。不被伊曲康唑抑制的主要真菌有接合菌纲(根霉属、根毛霉属、毛霉菌属和犁头霉属)、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。唑类药物耐药性的发展较为缓慢,且常由几个基因突变所导致。已明确的机制为ERG11的过度表达,该基因编码14α-去甲基化酶,ERG11的点突变可导致药物与靶酶的亲和力下降和/或使药物外排增加的转运体过度表达。虽然对一种唑类药物耐药并不一定会产生对其它唑类药物的耐药性,但已在念珠菌属中观察到了唑类药物间的交叉耐药现象。已出现伊曲康唑曲霉耐药菌株的报道。药代动力学和药效学的关系与常用的三唑类药物一样,伊曲康唑的药代动力学和药效学关系尚不十分清楚。 毒理研究 伊曲康唑 遗传毒性 伊曲康唑未见致突变作用。 生殖毒性 尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。大鼠和小鼠给予伊曲康唑40、80和160mg/kg(以体表面积换算,约为人最大推荐剂量MRHD的1、2和8倍),可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的致畸性包括主要骨骼缺陷,小鼠的致畸性包括脑膨出和巨舌症。在大鼠中观察到的骨骼畸形可能是由母体毒性所致。在最高 达80mg/kg剂量(以体表面积换算,约为MRHD的9倍)下,未在兔中观察到致畸作用。 致癌性 小鼠给予80mg/kg伊曲康唑23个月未见致癌性。大鼠给予20mg/kg伊曲康唑24个月未见致癌性,但80mg/kg剂量(以体表面积换算,约为MRHD的4倍)下,观察到较高的软组织肉瘤发生率,其原因为结缔组织发生非肿瘤性的慢性炎症反应,而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。 其它 大鼠和犬经口给药的重复给药毒性研究发现了一些靶器官或靶组织(肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统),以及脂肪代谢紊乱,表现为在多个器官中出现了黄瘤细胞。大鼠给予伊曲康唑40和80mg/kg/天(以体表面积换算,约为MRHD的2和4倍),对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大,有时伴随球状区变薄。在40mg/kg/天和160mg/kg/天的剂量下还可观察到可逆性的肝脏变化:窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化,后者的变化表明细胞功能发生障碍,但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。在长期给药的幼犬中,观察到全身性骨密度降低。在最高达20mg/kg剂量(以体表面积换算,约为MRHD的4倍)下,未观察到毒性反应。在对大鼠进行的3项毒理研究中,伊曲康唑可引起骨骼缺陷,包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。羟丙基--环糊精(HP--CD) 遗传毒性 羟丙基--环糊精未见致突变作用。其化学结构不会增加遗传毒性风险。DNA损伤研究、体外和体内的基因突变和染色体畸变研究均未见遗传毒性。 生殖毒性 羟丙基-β-环糊精未见对生育力影响。 羟丙基-β-环糊精未见直接的胚胎毒性和致畸作用。 致癌性 在小鼠致癌性试验中,未见原发致癌活性的证据。在大鼠致癌性试验中,大肠肿瘤(剂量为5000mg/kg/天时)和胰腺外分泌部肿瘤(从500mg/kg/天的剂量起)的发生率升高。根据体表面积标准化的人体等效剂量计算,伊曲康唑口服液临床推荐剂量下羟丙基--环糊精含量相当于500mg/kg/天剂量大鼠试验中羟丙基--环糊精含量的1.7倍。羟丙基--环糊精诱导渗透力升高导致的结肠粘膜肥大/增生和炎性改变,与大肠腺癌发生率略高相关,但是认为临床相关性较低。大鼠胰腺肿瘤的发生与缩胆囊素酶的促有丝分裂 作用有关,但尚未在小鼠致癌性试验、犬12个月毒性试验或雌性食蟹猴2年毒性试验中观察到。无证据表明缩胆囊素酶在人体内有促有丝分裂作用。但该研究结果的临床相关性尚不明确。其它小鼠、大鼠和犬的单次给药和重复给药毒性试验显示,羟丙基--环糊精(HP--CD)静脉和经口给药后的安全范围广。大多数影响(泌尿道组织学改变、与大肠内渗透性水潴留有关的软便、单核巨嗜细胞系统激活)均可被适应并且恢复良好。在大约30倍于人体使用剂量时,羟丙基--环糊精可产生轻微的肝脏变化。幼年Beagle犬连续13周经口给予羟丙基--环糊精1200mg/kg(4周恢复期),与对照组动物相比,实验室检查和病理组织学检查均具有良好的临床耐受性。
储藏室温保存。请置于儿童不易拿到处。