产品介绍用于对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph CML)慢性期或加速期成人患者。
用法用量推荐剂量为每日2次,每次400mg,间隔约12小时,饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。只要患者持续受益,本品治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服,不应咀嚼或吮吸,不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末(比如胶囊损坏),也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触,用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉,用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出,应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去,置于密封的容器中正确丢弃。 剂量调整:如果心电图显示QTc>480毫秒,则应停止服用本品,及时检测血清钾和镁,如果血清钾和镁低于正常值低限,则应补液使之达到正常范围,并必须检查合并用药的情况;如果QTcF恢复到<450毫秒,并与基线值相差不超过20毫秒,则可在2周内恢复本品先前的剂量;如果2周后,QTcF在450-480毫秒之间,则应降低本品剂量至每日1次400mg;如果降低剂量至每日400mg后,QTcF仍>480毫秒,则应停止使用本品。任何1次的剂量调整,均应在7天后复查心电图。如果出现血液学毒性(加速期:ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期:ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升),应暂停本品的使用,如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上,或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升,则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低,可考虑减低本品剂量,每日服用1次,每次400mg。如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性,应该中止服药;一旦毒性缓解,可以恢复每日1次,每次400mg的剂量。如果临床上适合,可考虑将剂量重新增加至每日2次,每次400mg。血清脂肪酶升高:如果出现3-4级血清脂肪酶升高,剂量应降低至每日1次,每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。胆红素和肝转氨酶升高:如果出现3-4级胆红素升高,剂量应降低至每日1次,每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。特殊剂量推荐:儿童和青少年:尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。老年患者:对超过65岁的患者,不需要进行特殊的剂量调整。肾功能不全的患者:尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄,所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者,不需要进行剂量调整。肝功能不全的患者:没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者,不推荐本品治疗。
禁忌对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者;伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄期妇女 育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避孕措施(可使怀孕率低于 1%的方法)。 妊娠 ♦在服用本品期间,男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。 ♦除非必要,否则在妊娠期避免使用本品。 哺乳 ♦由于该药对婴儿的风险尚不可排除,哺乳期妇女在服用达希纳期间和 最后一次给药后2周内不应该进行哺乳。 生育能力 尼洛替尼对于男性和女性生育能力的影响未知。在服用本品期间,男性患者必须采用有效的避孕措施。动物实验中,在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量(大约高于人类推荐剂量的5倍)时,没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响。
儿童用药尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
老年用药对超过65岁的患者,不需要进行特殊的剂量调整。
药物相互作用可能增加本品血清浓度的药物:本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的,所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受试者中,当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时,本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。可能减少本品血清浓度的药物:同时服用CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘)可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中,应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。可能被本品改变血清浓度的药物:在体外,本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中,服用单剂本品和咪达唑仑,咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时,应该谨慎。在进行香豆素(CYP2C9和CYP3A4的底物)治疗的患者中,应该增加对INR的监测。抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物:本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者,包括服用抗心律失常药物,如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔,或服用其它可能导致QT间期延长的药物,如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。
药理毒理药理作用 尼洛替尼是一种BCR-ABL激酶抑制剂。尼洛替尼可结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外,尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖和来源于Ph+CML患者的细胞系增殖。在33个检测的突变中,尼洛替尼能克服32个BCR-ABL激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性,尼洛替尼选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化:Bcr-Abl(20-60nM)、PDGFR(69nM)和c-Kit(210nM)。在体内,在鼠科BCR-ABL异种移植物模型中,尼洛替尼能减少肿瘤体积。在CML鼠科模型中,尼洛替尼作为单药治疗可降低肿瘤负荷,并延长口服给药后的生存期。 在推荐的CML治疗剂量条件下口服给药后所达到的浓度范围内,尼洛替尼对PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受体激酶有抑制作用(见表7)。此外,尼洛替尼对大多数其他检测的蛋白激酶的影响很小或没有影响,包括Src。毒理研究 一般毒性: 体外心脏安全性研究显示,尼洛替尼可导致家兔离体心脏的 hERG 电流阻滞和动作电位时程延长,这是 QT 间期延长的临床前信号。在犬或猴给药 39 周试验中,或清醒犬遥测试验中,未见对心电图检测结果的影响。 对犬的4周的和对猕猴的9个月的重复剂量毒性研究显示:尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝脏。造成的改变包括丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶升高以及组织病理学发现(主要窦状小管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化)。总体来说,临床生化改变在 4 周恢复期后完全可逆,组织学改变部分可逆。观察到肝脏影响的最低剂量水平的暴露低于人体剂量 800 mg/日时的暴露。在大鼠和小鼠中,治疗至26周时,仅观察到微小的肝脏改变。在大鼠、犬和猴中,观察到的主要有可逆性的胆固醇水平升高。 尼洛替尼对光有吸收,并分布到皮肤上,在体外研究中显示出光毒性,然而,在体内未观察到这种作用。因此,尼洛替尼导致光过敏的风险被认为是很低的。 遗传毒性:尼洛替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、L5178Y 小鼠淋巴细胞彗星试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:在大鼠剂量高至180mg/kg(在雌性和雄性中,AUC分别大约是人体推荐剂量下的AUC的4-7倍)及在兔在300mg/kg(AUC大约是人体推荐剂量下AUC的一半)时,尼洛替尼对雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖无影响。在一项研究中,在交配前、交配期间和交配后,雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U(AUC约是人体推荐剂量下的AUC的1-6.6倍),怀孕大鼠在孕期继续服药至笫6天,在所有检测的剂量下,尼洛替尼都增加着床后流产和早期重吸收,减少活胎数和窝仔数。 在幼仔动物发育研究中,从产后笫一周到初成年期(产后笫70天)连续经口给予幼龄大鼠尼洛替尼,剂量分别为2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除标准试验参数外,还对发育鉴定、对中枢神经的影响、交配及受孕进行了评估。结果认为未观察到有害作用水平为6mg/kg/天。与成年动物相比,幼年动物未见对尼洛替尼的敏感性增加,幼年大鼠中的毒性特征与成年大鼠相当,该试验的未观察到有害作用剂量为 6mg/kg/日。 妊娠大鼠与兔在器官形成期,分别经口给予尼洛替尼 10、30、100 mg/kg/ 日和 30、100、300 mg/kg/日。在大鼠中,100 mg/kg/日剂量(约为人体给药剂量40 mg bid 时 AUC 的 5.7 倍)时可见母体毒性(妊娠体重、妊娠子宫重量、净增体重和食物消耗量下降)。尼洛替尼给药剂量≥30 mg/kg/日(约为人体给药剂量 40 mg bid 时 AUC 的 2 倍)可见胚胎-胎仔毒性,表现为流产和着床后丢失增加;在 100 mg/kg/日给药剂量时,活胎减少。兔在 300 mg/kg/日给药剂量(AUC 约为人体暴露的 1/2)时,可见母体毒性,表现为死亡、流产、妊娠体重下降与食物消耗减少。在 300 mg/kg/日时可见胚胎毒性(胚胎吸收增加)和骨骼异常。 妊娠大鼠在器官形成期间以及整个哺乳期给予尼洛替尼,出现的不良反应包括妊娠期延长,幼仔在直至离乳前体重偏低,以及当幼仔达到性成熟时生育力指数下降,这些不良反应均在 360 mg/m2(根据体表面积计算,约为人体给药剂量 400 mg bid 的 0.7 倍)剂量下发生。在剂量高达 120 mg/m2(根据体表面积计算,约为人体给药剂量 400 mg bid 的 0.25 倍)时,母体动物或其幼仔均未见不良反应。 致癌性:在2年的大鼠致癌性研究中,在尼洛替尼5,15和40mg/kg/天剂量水平下未观察到致肿瘤证据。最高剂量水平的暴露量(AUC)相当于人用尼洛替尼剂量800mg/天稳态暴露量(AUC)的3-7倍。非肿瘤病灶的主要毒性靶器官是子宫(子宫扩张、血管扩张、内皮细胞增生、炎症和/或上皮细胞增生)。 在 26 周的 Tg.rasH2 小鼠致癌性试验中,尼洛替尼剂量为 30、100 和300mg/kg/日。300mg/kg/日组出现皮肤乳头瘤/癌,相当于人用最高剂量 800mg/日(400mg/次,每天 2 次)时人体暴露量(按 AUC 计算)的 30~40 倍。该试验未见不良反应剂量(NOAEL)为 100mg/kg/日,相当于人用最高剂量 800mg/ 日(400mg/次,每天 2 次)时人体暴露量(按 AUC 计算)的 10~20 倍。非肿瘤病变的主要靶器官为皮肤(表皮过度增生)、生长中的牙齿(上切牙成釉器的退化/萎缩以及牙龈和切牙的生牙上皮发炎)以及胸腺(淋巴细胞减少的发生率和/或严重程度增加)。
储藏30°C以下保存。