产品介绍用于治疗风湿免疫病。
用法用量类风湿关节炎;本品50mg,每月1次给药。皮下注射。本品应与MTX联合使用。强直性脊柱炎;本品50mg,每月1次给药。皮下注射。现有数据表明类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者通常在治疗12-14周内(3-4次给药后)获得临床应答。在该时间段内未出现治疗获益证据的患者应重新考虑是否继续该治疗。漏用剂量如果患者在计划的给药日忘记注射本品,那么此次漏用药物应当在患者想起的时候立即注射。应告知患者不要注射双倍剂量来弥补此次漏用药物。下一次给药应当根据下列要求进行:•如2周内发现漏用剂量,则补注射后继续原有注射计划。•如2周后发现漏用剂量,则补注射后自注射之日起重新建立新注射计划。使用说明;本品应在医疗服务提供者的指导和监督下使用。如医生许可,患者在接受正确的皮下注射技术培训后,可以自行注射给药,并按照说明中提供的方法使用本品。指导患者遵照以下说明给药:•为确保正确使用本品,需在注射前30分钟将预充笔式注射器从包装盒内取出,并置于室温下。请勿以任何其他方式对本品进行加热。•在给药前,应通过检查窗肉眼检查溶液中有无颗粒及变色的情况。本品为无色至淡黄色的澄清至略呈乳白色的液体。如果本品出现溶液变色或浑浊,以及异物颗粒,请勿使用。•预充笔式注射器内剩余的任何药品均不得使用。•预充笔式注射器的针头保护帽含有干燥的天然橡胶(一种乳胶衍生物),应告知对乳胶过敏的患者不要接触针头保护帽。•给药时,如果需要多次注射,应在身体的不同部位进行注射。•应轮换注射部位进行注射,不得在皮肤触痛、挫伤、发红或硬结的部位进行注射。•任何未使用的药品或废弃材料应按照本地要求进行处置。
禁忌对活性成分或任何辅料(列于【成份】)存在超敏反应。活动性结核病或其他重度感染例如脓毒症和机会感染(见【注意事项】)。中度或重度心力衰竭(NYHAIII/IV级)(见【注意事项】)。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的女性育龄妇女必须采取适当的避孕措施以防止怀孕,并且在末次本品治疗后持续采取避孕措施至少6个月。
妊娠;本品在孕妇中使用的数据不足。由于本品抑制TNF,在妊娠期间使用本品可影响新生儿正常的免疫应答。动物研究未显示对于妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育直接或间接的有害影响(见【毒理研究】)。不建议孕妇使用本品,只
有在确实需要时方可给予本品。本品可穿过胎盘。自孕妇在妊娠期间接受TNF阻滞剂单克隆抗体治疗起至该女性产下婴儿6个月,均可在婴儿的血清中检测到抗体。因此,这些婴儿的感染风险可能增高。如果孕妇在妊娠期间接受本品注射,对于曾在宫内暴露于本品的婴儿,不建议在母亲妊娠期间末次本品注射后6个月内给予活疫苗(见【注意】和【药物相互作用】)。
哺乳
尚不明确本品给药后,是否会在人乳汁中分泌或是否全身吸收。已证明本品经猴的母乳排出,又因人免疫球蛋白可经母乳排出,所以女性在本品治疗期间及治疗后至少6个月内不得哺乳。
生育力
尚未使用本品进行动物生育力研究。在一项小鼠生育力研究中,使用了一种选择性抑制小鼠TNF功能活性的类似抗体,未观察到其对生育力的相关影响(见【毒理研究】)。
儿童用药目前尚没有本品在中国儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料,故不推荐使用。
老年用药老年患者(≥65岁)老年患者不需要剂量调整。在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症III期研究中,接受本品治疗
的65岁或以上患者与年轻患者相比,在不良事件、严重不良事件和严重感染方面未观察到总体差异。然而,在治疗老年患者时应谨慎,并应特别注意有无感染发生。
药物相互作用甲氨蝶呤
未观察到甲氨喋呤对本品静脉给药的清除率产生显著影响。虽然皮下注射给药时,与甲氨蝶呤联用导致本品在类风湿关节炎、强直性脊柱炎或另一风湿病患者中的稳态谷浓度升高,但是此数据并未表明需要调整本品或甲氨蝶呤的剂量(见【药代动力学】)。
与其他生物疗法联用
不建议本品与治疗本品相同适应症的其他生物疗法(包括阿那白滞素和阿巴西普)联用(见【注意事项】)。活疫苗/治疗用感染性制剂本品不应与活疫苗联用(见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
本品不应与治疗用感染性制剂联用(见【注意事项】)。
细胞色素P450底物
慢性炎症期间细胞因子(例如TNF)水平升高可能抑制CYP450酶的生成。因此,对于拮抗细胞因子活性的分子(例如本品)而言,预期CYP450酶的生成可恢复正常。接受治疗指数较窄的CYP450底物治疗的患者在本品开始用药或停药时,建议监测药效(例如华法林)或药物浓度(例如环孢霉素或茶碱),并且根据需要调整个体药物剂量。
临床试验以下为本品在国外进行的临床研究。
类风湿关节炎
三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究证明了本品的有效性。研究共纳入1500
余例年龄≥18岁,根据美国风湿病学会(ACR)的标准在筛选时被确诊为中到重度活动性类风湿关节炎至少3个月,且至少伴有4个关节肿胀和4个关节压痛的患者。每隔4周经皮下注射一次本品或安慰剂。
GO-FORWARD研究中评价了444例患者,这些患者在接受了至少为15mg/周的固
定剂量的MTX治疗后类风湿关节炎仍有活动,并且从未接受过抗TNF药物治疗。患者随机接受安慰剂+MTX、本品50mg+MTX、本品100mg+MTX或本品100mg+安慰剂治疗。第24周后,接受安慰剂+MTX治疗的患者改为接受本品50mg+MTX治疗。第52
周时,患者进入开放性长期扩展研究。
GO-AFTER研究中评价了既往接受过1种或多种抗TNF药物(阿达木单抗、依那西
普或英夫利西单抗)治疗的445例患者。患者终止既往抗TNF治疗的原因主要是缺乏有
效性(58%)、不能耐受(13%)和/或安全性或有效性之外的原因(29%,主要是出于经济原因)。患者随机接受安慰剂、本品50mg或本品100mg。允许患者在研究期间继续合并使用MTX、柳氮磺胺吡啶(SSZ)和/或羟基氯喹(HCQ)等DMARD治疗。
GO-BEFORE研究中评价了既往未接受过MTX治疗及抗TNF药物治疗的637例活动
性类风湿关节炎患者。患者随机接受安慰剂+MTX、本品50mg+MTX、本品100mg+MTX或本品100mg+安慰剂治疗。第52周时,患者进入开放的长期扩展研究。在长期扩展研究中,接受安慰剂+MTX治疗的患者出现至少1处关节压痛或关节肿胀改为接受本品50mg+MTX治疗。
GO-FORWARD研究中的主要(共同主要)终点是:在第14周达到ACR20应答的患
者百分比,以及第24周时的健康评定问卷(HAQ)评分相对于基线水平的改善。GO-AFTER
研究中的主要终点是在第14周达到ACR20应答的患者百分比。GO-BEFORE研究中的共同主要终点是在第24周达到ACR50应答的患者百分比以及第52周时的vanderHeijdemodifiedSharp(vdH-S)评分相对于基线水平的改变。除了主要终点外,还评价了本品治疗对关节炎症状和体征、影像学应答、身体机能及健康相关生活质量的影响。
总体来说,研究GO-FORWARD和GO-BEFORE至第104周以及研究GO-AFTER至第
24周,比较本品50mg和100mg合并使用MTX的疗效时,未见具有临床意义的差异。
症状和体征
表2中显示了GO-FORWARD、GO-AFTER和GO-BEFORE研究中本品50mg组在第14、24和52周的主要ACR结果,描述如下。在开始本品给药后的首次评价(第4周)时即观察到疗效。在GO-FORWARD研究中,有89例患者随机进入本品50mg+MTX组,其中有48例患者在第104周继续维持该治疗。在这48例患者中,有40例患者在第104周达到ACR20应答,有33例患者在第104周达到ACR50应答,有24例患者在第104周达到ACR70应答。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第104周至第256周期间观察到ACR20、ACR50或ACR70应答的百分比相似。
在GO-AFTER研究中,本品治疗组达到ACR20应答的患者百分比高于安慰剂组(不
考虑停用既往1种或多种抗TNF治疗的原因)。
表2GO-FORWARD、GO-AFTER和GO-BEFORE对照部分的主要疗效结果
a
n代表随机分组患者;在不同时间点每个终点的实际可评价患者例数可能有所不同。
*p≤0.001
NA:不适用在GO-BEFORE研究中,第24周时在中重度类风湿关节炎患者(本品50mg+MTX联合组、本品100mg+MTX联合组与MTX单用组达到ACR50应答的患者)中进行的主要分析结果无统计学意义(p=0.053)。第52周时,在总体人群中,本品50mg+MTX组达到ACR应答的患者百分比总体上高于MTX单用组,但两组之间不存在显著差异(见表2)。在有重度、活动性和进展性类风湿关节炎的亚组人群中进行了额外的分析。与在总体人群中相比,在该特定人群中本品50mg+MTX效果总体上优于MTX单用。
在GO-FORWARD和GO-AFTER研究中,在每个预设的时间点、第14周和第24周观
察到的疾病活动性量表(DAS)应答具有临床意义和统计学意义(p≤0.001)。在研究开始时随机进入本品组且仍然继续本品治疗的患者可一直维持DAS28应答水平至第104周。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第104周至第256周期间观察到DAS28应答率相似。
在GO-BEFORE研究中,评估了主要临床应答(定义为连续6个月以上维持ACR70
应答)。第52周时,本品50mg+MTX组有15%的患者达到主要临床应答,而安慰剂+MTX组则有7%的患者达到主要临床应答(p=0.018)。在随机进入本品50mg+MTX组的159例患者中,有96例患者在第104周时仍然继续该治疗。其中分别有85、66和53例患者在第104周获得ACR20/50/70应答。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第104周至第256周期间观察到ACR20、ACR50或ACR70应答率相似。
影像学应答
在GO-BEFORE研究中,vdH-S评分相对于基线水平的改善被用于评价结构破坏的程度。该评分是通过影像学检查测量手/腕部和足部关节侵蚀数量及程度,和关节腔狭窄程度等结构破坏的一种综合分数。表3中列出了本品50mg剂量组在第52周时的主要结果。
在无新生关节侵蚀或vdH-S总评分相对于基线水平的改变≤0的患者数量方面,本品
治疗组显著高于对照组(p=0.003)。在104周期间,一直可维持第52周观察到的影像学应答。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第104周至第256周期间影像学应答相似。
表3在GO-BEFORE研究的总体人群中,第52周时vdH-S总评分相对于基线水平的影像学平均(SD)改变
a n 表示随机分组的患者
* p = 0.015
** p = 0.044
身体机能和健康相关生活质量
在 GO-FORWARD 和 GO-AFTER 研究中,使用 HAQ DI 残疾指数分别评价身体机能和残疾这两个终点。在这些研究中,第 24 周的 HAQ DI 评分相对于基线的改善,本品与对照药物之间的差异具有临床意义和统计学意义。对于在研究开始时随机进入本品组且仍继续本品治疗的患者,他们在 104 周期间一直维持 HAQ DI 改善。在继续参加研究并接 受本品治疗的患者中,从第 104 周至第 256 周期间观察到 HAQ DI 改善的百分比相似。
在 GO-FORWARD 研究中,第 24 周时使用 SF-36 评分中的身体机能各组分评分,来测量健康相关生活质量。本品治疗患者与安慰剂相比,观察到的健康相关生活质量评分的改善,具有临床意义和统计学意义。对于在研究开始时随机进入本品组且仍然继续本品治疗患者,他们在 104 周期间一直维持 SF-36 身体机能各组分评分的改善。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第 104 周至第 256 周期间 SF-36 身体机能各组分评分的改善相似。在 GO-FORWARD 研究和 GO-AFTER 研究中,使用慢性病功能评价-疲劳量表(FACIT-F)测量疲劳,观察到疲劳评分的改善具有统计学意义。
强直性脊柱炎
在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(GO-RAISE 研究)中,对本品的安全性和有效性进行了评价。该研究共纳入了 356 例活动性强直性脊柱炎成年患者[定义为:
在 0~10cm 的量表上,Bath 强直性脊柱炎活动性指数(BASDAI)≥4 且脊柱痛 VAS 评分≥4]。
纳入本研究的患者是正在接受或曾接受过 NSAID 或 DMARD 治疗,并且先前未接受过抗TNF 治疗的活动性疾病患者。患者每隔 4 周经皮下注射一次本品或安慰剂。患者被随机分至安慰剂组、本品 50 mg 组或本品 100 mg 组,并允许其继续接受 DMARD 伴随治疗(MTX、SSZ 和/或 HCQ)。主要终点是第 14 周时达到强直性脊柱炎疗效评价标准(ASAS)20 应答的患者百分比。至第 24 周,收集并分析安慰剂对照期的疗效数据。
总的来说至第 24 周,在对本品 50 mg 和本品 100 mg 两种给药方案的疗效评价中,未观察到两者间具有临床意义的差异。表 4 列出了本品 50 mg 剂量组的主要结果,描述如下。
表 4 GO-RAISE 研究中的主要疗效结果
* 所有比较 p ≤ 0.001
a
n 代表随机分组患者;在不同时间点每个终点的实际可评价患者例数可能有
所不同。
在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第 24 周至第 256 周期间获得 ASAS 20和 ASAS 40 应答的患者比例相似。
在第 14 周和第 24 周观察到的 BASDAI 50、BASDAI 70 和 BASDAI 90 评分应答也具有统计学意义(p≤0.017)。在开始本品治疗后的首次评价(第 4 周)时,观察到主要的疾病活动性指标有所改善,并且一直维持到第 24 周。在继续参加研究并接受本品治疗的患者中,从第 24 周至第 256 周期间观察到 BASDAI 较基线变化的百分比相似。无论患者是否合并使用 DMARD(MTX、SSZ 和/或 HCQ),以及 HLA-B27 抗原检测结果或基线 CRP水平,患者第 14 周时的 ASAS 20 应答均能获得持续疗效。
在第 14 周和第 24 周使用 BASFI 相对于基线水平的改变评价身体机能,结果表明本品治疗显著改善了身体机能。在第 14 周和第 24 周使用 SF-36 量表评估身体机能以及健康相关生活质量,也表明本品治疗显著改善了健康相关生活质量。继续研究且接受本品的患者中,自第 24 周至第 256 周生理机能和健康相关生活质量改善相似。
免疫原性
类风湿关节炎、强直性脊柱炎和另一适应症 III 期研究 52 周期间,在5%(105/2062) 的接受本品治疗的患者中通过酶免疫测定(EIA)法检测到戈利木单抗抗体,几乎所有的抗体在体外试验中都能够被中和。在各种风湿性疾病患者中观察到的发生率相似。联用MTX 治疗组产生戈利木单抗抗体的患者比例低于未联用 MTX 的本品单药治疗组,分别约为 3%(41/1235)与 8%(64/827)。
戈利木单抗抗体的存在可能会使注射部位反应的发生率升高(见【不良反应】)。由于戈利木单抗抗体阳性患者的数量较少,目前尚不能确定戈利木单抗抗体与临床有效性或安全性结果之间的相关性。
免疫原性分析采用针对本药品的特定方法测定,不适于将本品的抗体产生率与其他
药品进行比较。
药理毒理药理作用
戈利木单抗是一种人源化TNFα单克隆抗体,可与人可溶型和跨模型TNFα结合,
抑制TNFα与其受体结合,从而抑制TNFα的生物学活性。
在体外试验中,戈利木单抗可调节TNFα介导的生物学效应,包括TNFα诱导促进
白细胞浸润的粘附因子(E-选择素、VCAM-1、ICAM-1)的表达和促炎细胞因子(IL-6、IL-8、G-CSF和GM-CSF)的分泌。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展戈利木单抗的遗传毒性研究。
生殖毒性
在一项采用抗小鼠TNFα同源抗体进行的小鼠生育力毒性试验中,小鼠生育力未见
明显损伤。
在一项采用食蟹猴进行的胚胎-胎仔发育毒性试验中,食蟹猴于妊娠第一孕期每周
两次皮下注射给予戈利木单抗达50mg/kg/次(约为最大推荐人用剂量(MRHD)的360倍),未见明显母体毒性和胎仔毒性。妊娠第2孕期结束时采集的脐带血样品显示,胎仔在妊娠期间暴露于戈利木单抗。在这项试验中,宫内暴露戈利木单抗未导致食蟹猴胎
仔发育缺陷。
在一项围产期发育毒性试验中,食蟹猴于妊娠第二、第三孕期以及哺乳期每周两次
皮下注射给予戈利木单抗达50mg/kg/次(母体和胎仔血药浓度分别约是人最大稳态血药浓度的860倍和310倍),母体和幼仔均未见明显毒性损伤。幼仔从出生至出生后6个月,血清中均有戈利木单抗暴露。食蟹猴胎仔在妊娠期和哺乳期暴露于戈利木单抗,未见明显发育缺陷。
在食蟹猴围产期发育毒性试验中,妊娠期和哺乳期给予戈利木单抗,乳汁中可检测
到戈利木单抗,其浓度约是母体血清浓度的1/400。
妊娠期间IgG抗体可通过胎盘转移,母亲妊娠期间给予抗体治疗后出生的婴儿血清
中可检测到IgG抗体。戈利木单抗也是一种IgG抗体,目前妊娠期间给予戈利木单抗治疗后出生的婴儿发生感染的风险可能增加,并长达6个月之久。因此,母亲在妊娠期间给药戈利木单抗治疗,末次注射6个月内,不建议其婴儿接种活疫苗。
致癌性
尚未开展戈利木单抗的致癌性试验。
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