产品介绍用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
用法用量(1)给药途径:口服。需以适量的水吞服,服用不受进食影响。(2)给药方法和剂量:成人(>18岁)和青少年(12-17岁)体重≥50kg:起始治疗剂量为每次500mg,每日2次;根据临床效果及耐受性,每日剂量可增加至每次1500mg,每日2次;剂量的变化应每2-4周增加或减少500mg/次,每日2次。老年人(≥65岁):根据肾功能状况,调整剂量(详见下文有关肾功能受损病人描述)。4-11岁的儿童和青少年(12-17岁)体重≤50kg:起始治疗剂量是10mg/kg,每日2次;根据临床效果及耐受性,剂量可以增加至30mg/kg,每日2次;剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg,每日2次;应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥50kg,剂量和成人一致。青少年和儿童推荐剂量:起始剂量10mg/kg,每日2次,最大剂量30mg/kg,每日2次;体重15kg:起始剂量每次150mg,每日2次,最大剂量每次450mg,每日2次;体重20kg:起始剂量每次200mg,每日2次,最大剂量每次600mg,每日2次;体重25kg:起始剂量每次250mg,每日2次,最大剂量每次750mg,每日2次;体重50kg或以上:起始剂量每次500mg,每日2次,最大剂量每次1500mg,每日2次。20kg以下的儿童,为精确调整剂量,起始治疗应使用口服溶液。婴儿和小于4岁的儿童患者:目前尚无相关的充足的资料。肾功能受损的病人:成人肾功能受损病人,根据肾功能状况,按表中不同肌酐清除率(CLcr)mL/min(测出血清肌酐值按下述计算方法)调整日剂量,CLcr=140-年龄(岁)x体重(kg)/72x血清肌酐值(mg/dl),女性病人:上述计算值x0.85;肾功能受损病人的剂量:正常病人(肌酐清除率80mL/min):每次500-1500mg,每日2次;轻度异常(肌酐清除率50-79 mL/min):每次500-1000mg,每日2次;中度异常(肌酐清除率30-49 mL/min):每次250-750mg,每日2次;严重异常(肌酐清除率<30mL/min):每次250-500mg,每日2次;正在进行透析晚期肾病病人:500-1000mg ,每日1次;服用第1天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg,透析后,推荐给予250-500mg附加剂量;儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量,因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。肝病患者:对于轻度和中度肝功能受损的病人,无需调整给药剂量。严重肝损的病人,根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度,因此,如果病人的肌酐清除率小于70mL/min,日剂量应减半。
禁忌对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药数项前瞻性妊娠登记的上市后数据记录了在妊娠的前三个月中暴露左乙拉西坦单药治疗的超过1000名妇女的结果。总体而言,这些数据未提示严重先天畸形风险显著增加,但是不能完全排除致畸风险。使用多种抗癫痫药物治疗伴随的先天畸形的风险比单药治疗高,动物试验证明该药有一定的生殖毒性。对于人类潜在的危险目前尚不明确。如非临床必需,孕妇请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时,妊娠期间的生理变化会影响左乙拉西坦的浓度。怀孕期间左乙拉西坦浓度降低已有报道。在妊娠晚期,左乙拉西坦浓度的降低更明显(最高降幅为妊娠前基线浓度的60%)。中断抗癫痫治疗,可能使病情恶化,对母亲和胎儿同样有害。动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出,所以,不建议病人在服药同时哺乳。若哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗,则需权衡该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。
儿童用药见【用法与用量】项。
老年用药见【用法与用量】项。
药物相互作用体外数据显示:治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物,既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂,也不是它们具有高亲和力的底物。因此,不易出现药代动力学相互作用。另外,左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。左乙拉西坦血浆蛋白结合率低(<10%),不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒)和安慰剂对照临床试验中通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(AEDs)间的药物-药物相互作用苯妥英左乙拉西坦(每日3000mg)对难治性的癫痫病人苯妥英药代动力学特征不产生作用。苯妥英的应用也不影响本品的药代动力学特征。丙戊酸钠左乙拉西坦(1500mg每日2次)不改变健康志愿者丙戊酸钠药代动力学特征。丙戊酸钠500mg每日2次,不改变左乙拉西坦吸收的速率或程度,或其血浆清除率,或尿液排泄。也不影响主要代谢产物ucbL057的暴露水平和排泄。对安慰剂对照临床研究获得的左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸钠)的血清浓度进行了评估,数据显示左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。这些常用的抗癫痫药物也不影响本品药代动力学特性。儿童病人抗癫痫药物的作用同时服用酶诱导型抗癫痫药,本品体内表观总清除率增加约22%。但无需进行剂量调整。左乙拉西坦不影响卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯或拉莫三嗪的血浆药物浓度。其他药物相互作用口服避孕药服用左乙拉西坦(500mg每日2次)不影响含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮口服避孕药的药代动力学特性,或促黄体激素和黄体酮含量水平,表明本品不影响避孕药功效。应用口服避孕药,并不影响本品的药代学特性。地高辛服用左乙拉西坦(1000mg每日2次)不影响每日剂量0.25mg地高辛的药代动力学和药效学(ECG)特性。应用地高辛,并不影响本品的药代学特性。华法令服用左乙拉西坦(1000mg每日2次)不影响R和S型华法令的药代动力学特性。凝血时间不受左乙拉西坦影响。应用华法令,并不影响本品的药代学特性。丙磺舒丙磺舒(500mg每日四次),为肾小管分泌阻滞剂,会抑制左乙拉西坦的主要代谢产物的肾脏清除率但不是左乙拉西坦药代学特性(1000mg,每日2次),但这些代谢物的浓度很低。其他需经肾小管分泌清除的药物也会影响代谢物的肾脏清除。目前无左乙拉西坦合并丙磺舒用药的研究,左乙拉西坦合并应用其他主动分泌药物对药效影响(例如非甾体抗炎药、磺胺药和甲氨蝶呤),尚不明确。
药理毒理药理作用左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物,其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用,并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用,这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体外、体内试验显示,左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电,而对正常的神经元兴奋性无影响,提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时,对多种已知受体无亲和力,如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递,但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点,但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。毒理研究遗传毒性左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT位点基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物(ucbL057)在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性在剂量高达1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量(AUC)推算相当于人最高推荐剂量(MRHD)3000mg的6倍]时,未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。在动物试验中,左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药,剂量为3600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD12倍)时,可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天,该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药,剂量为≥600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的4倍)时,可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生率增加;在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低,胎仔畸形发生率增加,并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药,在剂量为≥350mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD)时,可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞;在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)时,可见幼仔死亡率增加和子代行为异常。该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天,未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药,剂量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍),未见对发育和母体的不良影响。致癌性大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周,剂量为50、300和1800mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍),未见致癌性。小鼠掺食法中给予左乙拉西坦80周,剂量为60、240和960mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍),未见致癌性。但由于给药剂量较低,未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。
储藏密封,干燥处保存。