产品介绍本品适用于治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病;对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗;口咽及食道念珠菌病。侵袭性念珠菌病,包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症。
用法用量一般建议第一天给予单次70mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净,随后每天给予50mg的剂量。本品约需要1小时的时间经静脉缓慢地输注给药。疗程取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应。虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效,但是现有的安全性资料提示,对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70mg。对老年病人(65岁或以上)无需调整剂量。(见老年患者用药)无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时,应考虑给予每日剂量70mg。肝脏功能不全的病人对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh评分5至6)的病人无需调整剂量。但是对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh评分7至9)的病人,推荐在给予首次70mg负荷剂量之后,将本品的每日剂量调整为35mg。对严重肝脏功能不全(Child-Pugh评分大于9)的病人,目前尚无用药的临床经验。注射用醋酸卡泊芬净的溶解不得使用任何含有右旋糖(α-D-葡聚糖)的稀释液,因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定。不得将本品与任何其它药物混合或同时输注,因为尚无有关本品与其它静脉输注物、添加物或药物的可配伍性资料。应当用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色。第一步溶解药瓶中的药物溶解粉末状药物时,将储存于冰箱中的本品药瓶置于室温下,在无菌条件下加入10.5mL的无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的无菌注射用水。溶解后瓶中药液的浓度将分别为7mg/mL(每瓶70mg装)或5mg/mL(每瓶50mg装)。白色至类白色的药物粉末会完全溶解。轻轻地混合,直到获得透明的溶液。应对溶解后的溶液进行肉眼观察是否有颗粒物或变色。保存于25℃或以下温度的此溶液,在24小时之内可以使用。第二步配制供病人输注的溶液配制成供病人输注用溶液的稀释剂为:无菌注射用生理盐水或乳酸化的林格氏溶液。供病人输注用的标准溶液应在无菌条件下将适量已溶解的药物(见下表)加入250mL的静脉输注袋或瓶中制备。如医疗上需要每日剂量为50mg或35mg,可将输注液的容积减少到100mL。溶液浑浊或出现了沉淀,则不得使用。如输注液储存于25℃或以下温度的环境中,必须在24小时内使用;如储存于2至8℃的冰箱中,则必须在48小时内使用。输注液须用大约1小时经静脉缓慢地输注。
禁忌对本品中任何成分过敏的病人禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇:目前尚无有关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床资料。在大鼠中,当给母鼠每天5mg/kg的中毒剂量时,卡泊芬净导致了胎鼠体重下降,并使头颅和躯干不完全骨化的发生率上升。另外,在此剂量下,大鼠中颈肋的发生率升高。动物试验发现,卡泊芬净能穿过胎盘屏障。除非一定必要,本品不得在妊娠期间使用。哺乳妇女:尚不清楚本药物是否能由人类乳汁排出。因此接受本品治疗的妇女不应哺乳。
儿童用药充分并 且良好对照的成人研究结果、儿童患者的药代学数据以及在3个月至17岁儿童患者中开展的关于以下适应症(参见“适应症”)的前瞻性研究数据,支持了本品在3个月至17岁的儿童患者中的安全性和有效性:经验性治疗中性粒细胞减少,伴发热患者的可疑真菌感染。治疗念珠菌血症和以下念珠菌感染:腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染。治疗食道念珠菌病。治疗对其他治疗无效或者不能耐受(例如:两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑)的侵袭性曲霉菌病。尚未在年龄小于3个月的新生儿和婴儿中进行关于本品的有效性和安全性的前瞻性临床试验。尽管在年龄小于3个月的新生儿和婴儿中收集到有限的一些药代动力学数据,但是这些数据不足以确定卡泊芬净在新生儿念珠菌病治疗中的安全性和有效性剂量。新生儿的中枢神经系统和多器官侵袭性念珠菌病发病率高于年长患者;尚不清楚本品穿透血脑屏障的能力以及对脑膜炎和心内膜炎的治疗作用。本品尚未在罹患由念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎的儿童患者中进行研究。也未对本品作为儿童患者侵袭性曲霉菌病的初始治疗进行研究。在临床试验中,对171名儿童患者(0个 月至17岁,包括18名年龄在3个月以下的患者)给予本品静脉输注治疗。共有66名儿童患者入组参与药代动力学研究,另有105名接受本品治疗的儿童患者参与安全性和有效性研究[参见“药代动力学”和“临床试验”]。绝大多数儿童患者接受本品50 mg/m2每日- -次维持治疗,平均治疗时间为12天(中位数: 9天,范围: 1- -87天)。在所有研究中,由研究者对研究治疗期间以及研究治疗终止后14天内的安全性进行评价。在本品治疗的儿童患者中,最常见的不良反应是发热(29%)、血钾降低(15%)、腹泻(14%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(12%)、皮疹(12%)、丙氨酸氨基转移酶升高(11%)、 低血压(11%)和寒战(11%) [参见“不良反应”]。上市后在患有严重基础疾病的儿童患者中报告了肝胆不良反应[参见“注意事项”]。
老年用药与健康年轻男性相比,健康老年男性和女性(65岁或65岁以上)的血浆卡泊芬净浓度略有升高(AUC大约升高28%)。在经验治疗或侵袭性念珠菌病治疗的病人中,也发现老年人相对于年轻人因年龄差异产生的同样的影响。老年病人(65岁或以上)无需调整药物剂量。
药物相互作用在临床研究中,卡泊芬净不会诱导改变其他药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物,而只是细胞色素P450酶的弱 底物。在健康成人志愿者中进行的临床研究显示伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酯、奈非那韦或他克莫司不会影响本品的药代动力学。本品对伊曲康唑、两性霉素B或麦考酚酯的活性代谢物的药代动力学也没有影响。环孢霜素:在两项成人临床研究中发现,环孢霉素(4 mg/kg- -次给药或3 mg/kg两次给药)能使卡泊芬净的AUC增加大约35%。本品不会增加环孢霉素的血浆浓度。本品与环孢霉素联合给药时会出现肝脏丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的短暂性升高[参见“注意事项”]。他克莫司:对接受本品和他克莫司治疗的患者,应对他克莫司的血液浓度进行标准监测,同时建议对他克莫司的治疗剂量进行适当调整。利福平:对接受利福平治疗的成年患者,本品的治疗剂量应为每日70 mg。药物清除的其他诱导剂:成人:在成年患者中进行本品和药物清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合给药时,本品的每日治疗剂量应考虑使用70 mg。儿童患者:在儿童患者中进行本品和药物清除诱导剂如利福平、依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合给药时,本品的治疗剂量应考虑使用70 mg/m2 (实际每日治疗剂量不超过70 mg)。
药理毒理药理作用,作用机制:卡泊芬净是一-种可以抑制易感曲霉菌属和念珠菌属细胞壁基本成份β (1,3) -D-葡聚糖合成的棘白菌素。在哺乳动物细胞中不存在β(1,3) -D-葡聚糖。卡泊芬净对念珠菌属和烟曲霉菌菌丝的活性细胞生长部位有活性作用。体外活性:已经证明卡泊芬净在体外和临床&染中对下述微生物的大部分菌株有活性:烟曲霉菌黄曲霉菌土曲霉菌白念珠菌光滑念珠菌吉利蒙念珠菌克鲁斯念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌药敏试验方法:曲霉菌属和其他丝状真菌尚未建立曲霉菌属和其他丝状真菌的解释标准。念珠菌属.卡泊芬净针对念珠菌属的解释标准仅用于使用临床实验室和标准研究所(CL .SI)微量肉汤稀释法M27A进行的试验,在24小时观察念珠菌生长被部分抑制,来确定最小抑菌浓度(MIC)。微量肉汤稀释技术:使用定量法确定抗真菌最小抑菌浓度(MICs)。通过这些MICs估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。应使用24小时标准化操作确定MICs。标准化操作以包含接种物标准化浓度和卡泊芬净粉末标准化浓度的微量肉汤稀释法(培养基)为基础。应根据表中所列的标准对MIC值做出解释。*报告“敏感”则提示如果血液中的抗菌药浓度达到常用浓度,病原体可能被抑制。↑由于目前缺乏卡泊芬净耐药分离株的数据,因此无法定义除“敏感”以外的其他类别。应对分离株产生实验结果提示“非易感”的类型进行复测,如果结果仍为不敏感,应将其呈交参考实验室进行进- -步 检测。质量控制:标准化药敏试验操作需要使用质量控制有机体对检测操作的技术性进行控制。标准卡泊芬净粉末的检测结果应在下表所列的范围内。注意:质控微生物是内在生物学特性与耐药机制有关并且在真菌内进行基因表达的有机体的特殊菌株;用于微生物控制的特殊菌株没有临床意义。*由于在初始质控研究中存在广泛的实验室间变异,因此该菌株/抗真菌药物的质控范围尚未建立。↑ATCC是美国标准生物品收藏中心的注册商标。体内活性:在散播感染白念珠菌后24小时,卡泊芬净通过非肠道的注射治疗对免疫活性和免疫抑制小鼠有效,感染小鼠的存活终点延长并且靶器官内的白念珠菌减少。在散播或肺部感染烟曲霉菌后24小时对免疫活性和免疫抑制啮齿类动物给予卡泊芬净经非肠道的注射治疗,动物存活时间延长,该现象与霉菌负荷减少无显著相关。耐药性:卡泊芬净MIC≤2μg/mL (易感)提示如果卡泊芬净达到治疗浓度,念珠菌分离株可能被抑制;如果分离株对卡泊芬净的易感性不属于易感类型,则治疗结果会降低。在白念珠菌感染的小鼠模型和一些念珠菌感染患者中,对抑制念珠菌分离株生长所需卡泊芬净的浓度为>2μg/mL的念珠菌的突破感染进行研究。其中部分分离株在FKS1基因发生突变。念珠菌属和曲霉菌属不同临床分离株的药物耐受发生率尚不清楚。药物相互作用: 卡泊芬净和两性霉素B联合用药的体外和体内研究提示对烟曲霉菌或白念珠菌的抗真菌活性没有拮抗作用。这些结果的临床意义不明。毒理研究致癌性:未进行长期动物研究来评估本品的潜在致癌性。遣传毒性:卡泊芬净的Ames试验和哺乳动物细胞(V79中国仓鼠肺纤维细胞)遗传突变试验、碱洗脱/大鼠肝细胞DNA链断裂试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠骨髓微核试验中,卡泊芬净静脉给药剂量达12.5mg/kg时(以体表面积计,相当于人1mg/kg剂量)未发现遗传毒性。生殖毒性:大鼠静脉注射卡泊芬净剂量达5mg/kg时生育和生殖能力未受到影响。大鼠5mg/kg暴露量与接受70mg剂量治疗的患者相似。以体表面积计,妊娠大鼠给予与人治疗剂量相当的卡泊芬净,其子代会出现颅骨和躯干骨化不全及颈肋发生率增高。再吸收和围植入期胚泡丢失现象也增多。以体表面积计,妊娠家兔给予人治疗剂量2倍的卡泊芬净,其子代距骨/跟骨不完全骨化的发生率增高,胚胎再吸收现象也增多。卡泊芬净可以穿过大鼠和家兔的胎盘屏障并可在胎仔血浆中检出。其他.在一项为期5周的猴研究中,当暴露量达成人患者70mg剂量下4至6倍时,通过显微镜在--些动物的肝脏可以观察到弥散的小的囊下坏死病灶(5 mg/kg组: 2/8; 8 mg/kg组: 4/8); 但是,在另-项为期27周的研究中,却未发现类似剂量给药后出现上述组织病理学表现。在一项在婴儿猴中进行的为期5周的研究中,当暴露量达到儿童患者50 mg/m2每日- -次维持治疗的3倍时,未见与给药相关的发现。
储藏未开封瓶的贮藏:密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8℃。药瓶中溶解液的贮藏:在制备病人的输注液之前,溶解液可储存在25℃或25℃以下维持24小时。稀释后用于病人的输注液:在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在25℃或25℃以下维持24小时。而在2至8℃的冰箱中可维持48小时。