产品介绍本品适用于治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。 阿托西班适用于有下列情况的妊娠妇女,以推迟即将来临的早产;每次至少30秒的规律子宫收缩,每30分钟内≥4次,宫颈扩张1-3cm(未经产妇0-3cm)和子宫软化度/变得≥50%
,年龄≥18,妊娠24至33足周,胎心率正常
用法用量第一天给予单次70 mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净,随后每天给予50 mg的剂量。本品约需要1小时的时间经静脉缓慢地输注给药。疗程取决于病人疾病的严重程度,被抑制的免疫功能恢复情况及治疗的临床反应。虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效,但是现有的安全性资料提示,对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70 mg。
对老年病人(65岁或以上)无需调整剂量。(见老年患者用药)
无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。
当本品与具有代谢诱导作用的药物和/或混合有具有代谢诱导/抑制作用的药物依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时,应考虑在给予通常的负荷剂量70 mg之后,将本品每日剂量加大至70 mg。
肝脏功能不全的病人 对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5-6)的病人无需调整剂量。但是对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7-9)的病人,推荐在给予首次70 mg负荷剂量之后,将本品的每日剂量调整为35 mg。对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分大于9)的病人,目前尚无用药的临床经验。
禁忌对本品中任何成份过敏的病人禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇: 妊娠类别C 未在妊娠妇女中对本品的使用进行充分和良好对照的研究、在动物研究中,卡泊芬净可引起胚胎毒性,包括胚胎吸收增加、围植入期胚泡丢失增加和胎仔多部位不完全骨化只有在判断对胎儿潜在受益超过潜在风险时才可以在妊娠期间使用本品 以体表面积计,妊娠大鼠给子与人治疗剂量相当的卡泊芬净,其子代会出颅骨和躯干骨化不全及颈肋发生率增高。再吸收和围植入期胚泡丢失现象也增多(以体表面积计,妊娠家兔给子人治疗剂量2倍的卡泊芬净,其子代距骨/跟骨不完全骨化的发生率增高。胚胎再吸收现象也增多。卡泊芬净可以穿过大鼠和家免的胎盘屏障并可在胎仔血桨中检出 哺乳妇女: 尚不清楚卡泊芬净是否能由人类乳汁中排出在药物治泞的哺乳期大鼠乳汁中发现卡泊芬净由于很多药物均可分泌至人类乳汁中,因此在对哺乳期妇女用卡泊芬净时应当慎重。
儿童用药尚未在儿童病人中对醋酸卡泊芬净进行过研究。不推荐18岁以下的病人使用本品。
老年用药本品临床研究中年龄为65岁和65岁以上的患者人数不足以确定其对药物的反应是否不同于年轻患者。虽然老年患者的人数不够进行统计学分析,但是老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面没有观察到整体差异。卡泊芬净在健康老年男性和女性(≥65岁)中的血浆浓度略高于年轻健康男性((AUC约增加为28%)。年龄对念珠菌血症或其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染)患者的药代动力学也呈现相似的影响。不推荐对老年患者进行剂量调整.但是不能排除一些老年个体具有较高的敏感性。
药物相互作用醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分 - β(1,3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β(1,3)-D-葡聚糖。
体外药理学研究显示,卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。
临床试验按照适应症对成人临床研究的结果进行了介绍,其后为儿童临床研究的结果。
中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗:
在一项双盲研究中,1111名中性粒细胞减少伴发热(<500个细胞/mm3)的患者被随机分配接受本品(第一天给予70mg负荷剂量,随后为50mg/天)或者AmBisome(3mg/kg/天)每日一次治疗。根据风险类别(接受同种异体干细胞移植或急性白血病复发的患者为高风险患者)和既往接受的预防性抗真菌治疗对患者进行分层。24%的患者为高风险患者,56%的患者既往曾接受过预防性抗真菌治疗。对于治疗后5天持续发热或者病情恶化的患者,可将治疗剂量调整为本品70mg/天或AmBisome5mg/kg/天。继续治疗直至中性粒细胞减少症恢复(除非有文件记录证明为真菌感染。否则治疗不要超过28天)。
良好的整体应答需要达到以下所有标准:治疗结束后7天未出现有记录的突破性真菌感染、研究治疗结束后7天仍然存活、未因药物相关性毒性或缺乏有效性终止研究药物治疗、中性粒细胞减少期间发热症状恢复以及成功治疗有记录的基线真菌感染。
从多种应答率来看。本品在经验性治疗中性粒细胞减少伴持续发热患者中的效果与AmBisome相当(参见表8)。
表8:中性粒细胞减少伴持续发热患者的良好应答注射用醋酸卡泊芬净:第一天70mg。随后的治疗为50mg每日一次(其中73名患者的每日治疗剂量增加到了70mg);AmBisome:3mg/kg/天(其中74名患者的每日治疗剂量增加到了5mg/kg)。
整体应答:评价患者调整后分层的百分比差异并以注射用醋酸卡泊芬净,AmBisome表示(95.2%置信区间);上述的个别标准并不互相排斥。根据注射用醋酸卡泊芬净,AmBisome计算百分比差异。
分析人群不包括研究入组时无发热或中性粒细胞减少的受试者。
两个治疗组中有记录的基线感染(主要终点的组成成分)的成功治疗率没有统计学差异。
根据分层变量(风险类型或既往预防性抗真菌治疗),两个治疗组的应答率没有差异。
念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染):
在一项随机、双盲研究中。已明确诊断为侵袭性念珠菌血症的患者接受本品治疗(第一天为70mg负荷剂量,随后为50mg/天)或两性霉素B脱氧胆酸盐(非中性粒细胞减少患者为0.6至0.7mg/kg/天;中性粒细胞减少患者为0.7至1mg/kg/天)每日一次治疗。按照中性粒细胞减少状态和APACHE Ⅱ评分对患者分层。本研究不包含念珠菌引起的心内膜炎、脑膜炎或骨髓炎患者。
达到入组标准并且接受一次或多次静脉研究治疗的患者将在静脉研究治疗结束时参与改良意向治疗[MITT)分析。在该时间点的良好应答要求同时达到症状/体征恢复,改善和念珠菌感染微生物清除。
其入组了239名患者,患者分布情况见表9。
表9:念珠菌血症和其他念珠菌感染的分布(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)
*本品治疗患者第一天治疗剂量为70mg,随后治疗为50mg每日一次。
将研究定义为研究治疗期和6-8周随访期。
由研究者判定为可能、很可能或肯定与药物治疗相关。
在239名入组患者中,有224人达到MITT人群的入组标准(109人接受本品治疗,115人接受两性霉素B治疗)。在这224名患者中。有186人患有念珠菌血症(92人接受本品治疗,94人接受两性霉素B治疗)。两组中绝大多数念珠菌血症患者均未出现中性粒细胞减少(87%)并且APACHE Ⅱ评分低于或等于20(77%)。大多数念珠菌血症感染由白念珠菌引起(39%),其次为近平滑念珠菌(20%)、热带念珠菌(17%)、光滑念珠菌(8%)和克鲁斯念珠菌(3%)。
在静脉研究治疗结束时,本品在MITT人群中对念珠菌血症的治疗效果与两性霉素B相当。在其他有效性时间点(静脉研究治疗第10天、所有抗真菌治疗结束时、治疗后2周随访以及治疗后6至8周随访),本品有效性与两性霉素B相当。
结局、复发和死亡率数据参见表10。
表10:念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)的结局、复发和死亡
本品治疗患者第一天治疗剂量为70mg,随后治疗为50mg每日一次。
按注射用醋酸卡泊芬净,两性霉素B计算
所有念珠菌血症患者置信区间为95%。所有患者置信区间为95.6%
改良的意向治疗
包括所有培养检查确诊为念珠菌感染复发或者在随访期因已确诊或可疑念珠菌感染需要抗真菌治疗的所有患者。
#将研究定义为研究治疗期和6-8周随访期。
在该研究中,在19名非中性粒细胞减少的患者中对本品治疗腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔念珠菌感染的有效性进行评价。其中有2名患者合并有念珠菌血症。在这19名患者中,有11人的念珠菌感染只是其多种微生物感染的一部分并且需要额外的外科治疗。腹膜炎、脓肿(肝脏、脾脏和膀胱脓肿)、胸膜腔感染、胸腹混合感染、腹部脓肿和腹膜炎混合感染以及念珠菌肺炎患者的良好应答情况分别为9/9、3/4、2/2、1/2、1/1和0/1。
从整体上讲,在研究所涉及的所有部位感染中,本品对主要终点的有效性与两性霉素B相当。
在该研究中,本品在中性粒细胞减少伴念珠菌血症患者中的有效性数据有限。在另外一项单独的特许使用研究中,4名脾脏念珠菌血症患者继其他抗真菌药物长期治疗后接受延长时间的本品治疗;其中3人达到良好应答。
在另一项随机、双盲研究中。197名明确诊断为侵袭性念珠菌血症的患者接受本品50mg/天(第一天给予70mg负荷剂量)或本品150mg/天治疗。研究所使用的诊断标准、评价时间点和有效性终点与前面的研究相似。研究不包含念珠菌引起的心内膜炎、脑膜炎或骨髓炎患者。虽然该研究设计对两个剂量的安全性进行了比较。但是样本量不够大,而不能反映罕见或者非预期性不良事件的差异[参见”不良反应”]。未发现150mg每日治疗的有效性显著优于50mg剂量。
食道念珠菌病(和口咽部念珠菌病的相关信息):
在一项大型、对照、非劣效性临床试验和两项较小的剂量-反应研究中对本品治疗食道念珠菌病的安全性和有效性进行评价。
在这3项研究中,要求患者有食道念珠菌病的症状和微生物学检查结果;大多数患者有进展性AIDS(CD4细胞计数<50/mm3)。
在一项大型研究的166名通过基线培养确诊为食道念珠菌病的患者中。有120人以白念珠菌、2人以热带念珠菌作为唯一的基线病原体。而其他44名患者培养物检查则提示为白念珠菌与其他一种或多种念珠菌混合感染。
在比较本品50mg/天和氟康唑200mg天静脉输注治疗食道念珠菌病的大型、随机、双盲研究中,患者的平均治疗时间为9天(范围为7-21天)。终止研究治疗后5至7天的良好应答要求症状完全恢复并且内窥镜检查结果明显改善。内窥镜应答以基线疾病的严重程度(使用4级评分)为基础,要求较基线内窥镜评分至少降低2级或者基线评分为2级或以下的患者降低至0级。
如表11所示,对本品和氟康唑有良好整体应答的患者比例相当。
表11:食道念珠菌病患者*的良好应答率
分析不包括没有文件记录支持的食道念珠菌病或未接受至少1天研究治疗的患者。
按注射用醋酸卡泊芬净,氟康唑计算
两组有良好症状应答的患者比例也相当(本品和氟康唑分别为90.1%和89.4%)。另外。对二者有良好内窥镜应答的患者比例也相当(本品和氟康唑分别为85.2%和86.2%)。
如表12所示,两组在治疗后第14天随访时食道念珠菌病的复发率相似。在治疗后第28天随访时。本品治疗组复发率在数值上较高。但是差异没有统计学意义。
表12:基线食道念珠菌感染患者治疗14天和28天后的复发率
按注射用醋酸卡泊芬净,氟康唑计算
该试验的目的是确定本品在治疗食道念珠菌病中与氟康唑比较的非劣效性,在该试验中有122名患者(70%)还同时患有口咽部念珠菌病。良好应答是指口咽部疾病的所有症状以及所有肉眼可见的口咽部病灶完全消退。在治疗后5至7天的随访中,本品治疗组良好口咽部应答的患者比例在数字上较低,但是差异没有统计学意义。在治疗后14天和28天随访中。本品治疗组口咽部念珠菌病复发率显著高于氟康唑组。结果见表13。
表13:基线口咽部和食道念珠菌病患者治疗5至7天后的口咽部念珠菌病应答率以及治疗14和28天后的复发率
按注射用醋酸卡泊芬净,氟康唑计算
两项小型剂量范围研究的结果对大型研究证明的本品对食道念珠菌病的有效性进行了确证。
虽然尚不了解感染分离菌株对氟康唑的体外易感性,但是在至少200mg氟康唑连续治疗7天无效的10种食道白念珠菌感染中,本品对其中7种有效。
侵袭性曲霉菌病:
一项开放性非对照研究入组了69例18-80岁侵袭性曲霉病患者,以评估卡泊芬净的安全性、耐受性和疗效。入组的患者对既往其他抗真菌治疗无效或者无法耐受。治疗无效患者是指两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑或报告具有抗曲霉菌活性的研究型吡咯类药物治疗至少7关后疾病发生进展或者病情没有改善者。对既往治疗无法耐受是指出现肌酐水平升高2倍(或者治疗期间肌酐≥2.5mg/dL)、其他急性反应或输注相关毒性。在研究入组时。有肺部疾病患者的侵袭性曲霉菌诊断必须是确诊(组织病理学阳性或通过有创性操作获得的组织培养阳性)或拟诊(放射显影阳性或CT加支气管肺泡灌洗液或痰培养,半乳甘露聚糖酶联免疫吸附试验和/或聚合酶链反应的支持性证据)。有肺部以外疾病的患者必须确诊为侵袭性曲霉菌病。上述定义参考霉菌病研究组标准。给予患者本品单次70mg负荷剂量,继之以50mg每日一次治疗。治疗的平均持续时间为33.7天,范围为1至162天。
由一个独立的专家组进行患者数据评价,包括侵袭性曲霉菌病的诊断、对既往抗真菌治疗的应答和耐受性、本品的治疗疗程以及临床结局。
良好应答是指所有症状和体征以及放射性检查结果完全恢复(完全应答)或者出现有临床意义的改善(部分应答)。将稳定、非进展性疾病判定为非良好应答。
在入组的69名患者中。63名达到诊断标准并有结局数据;其中52名患者的治疗时间超过7天。53名患者(84%)对既往的抗真菌治疗无效,10名患者(16%)对既往治疗不能耐受。45名患者有肺部疾病。18名患者有肺部以外疾病。基础疾病包括血液恶性肿瘤(N=24)、同种异体骨髓移植或肝细胞移植(N=18)、器官移植(N=8)、实体瘤(N=3)或者其他疾病(N=10)。研究中的所有患者均因其基础疾病接受伴随治疗。18名患者接受他克莫司和本品联合治疗,其中8人还同时接受麦考酚酯治疗。
从总体上讲。专家组判定41%(26/63)至少接受一次本品治疗的患者有良好应答。在本品治疗超过7天的患者中,50%(26/52)的患者达到良好应答。在对既往治疗无效或不能耐受的患者中,良好应答率分别为36%(19/53)和70%(7/10)。在有肺部疾病和肺部以外疾病的患者中,应答率分别为47%(21/45)和28%(5/18)。在8名有肺部以外疾病伴确诊、拟诊或疑似的中枢神经系统疾病的患者中。有2人达到良好应答。在这8名患者中,有2人在治疗期间病情加重并出现中枢神经系统病症。
在对伊曲康唑、两性霉素B和/或两性霉素B脂质体治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者中本品治疗有效。但是。尚未在活性对照临床研究中对本品初始治疗侵袭性曲霉菌病的有效性进行评价。
儿童患者:
在两项前瞻性、多中心临床试验中评价了本品在3个月至17岁儿童患者中的安全性和有效性。
第一项研究是一项随机、双盲研究,共入组82名年龄为2至17岁的患者,该研究在中性粒细胞减少伴持续发热的儿童患者中作为经验治疗,按照2:1的分组比例(卡泊芬净56人、AmBisome26人)对本品(第一天70mg/m2负荷剂量。随后为50mg/m2静脉输注每日一次[每日治疗剂量不超过70mg])和AmBisome(3mg/kg静脉输注每日一次)进行比较。有效性评价的研究设计和标准与成年患者相似。根据风险类型对患者进行分层(接受同种异体干细胞移植或急性白血病复发的患者为高风险患者)。两个治疗组共有27%的患者为高风险。中性粒细胞减少伴持续发热儿童患者的良好整体应答率参见表14。
表14:中性粒细胞减少伴持续发热儿童患者的良好整体应答率
*一名患者因在进入研究时未发热而被排除分析。
另一项研究是一项前瞻性、开放性的非对照研究,在念珠菌血症和其他念珠菌感染、食道念珠菌病和侵袭性曲霉菌病(作为补救治疗)儿童患者(年龄为3个月至17岁)中对卡泊芬净的安全性和有效性进行评价。该研究以已建立的EORTC/MSG标准(确诊感染/拟诊感染)作为诊断标准;这些标准与针对成人不同适应症使用的标准相似。同样。有效性时间点和在该研究中使用的终点也与对应的成人研究相似。所有患者的本品治疗剂量为:第一天70mg/m2负荷剂量,随后为50mg/m2静脉输注每日一次(每日治疗剂量不超过70mg)。在49名接受本品治疗的人组患者中。48人参与有效性分析(1名患者因在基线无曲霉菌病或念珠菌感染而被排除)。在这48名患者中,37人为念珠菌血症或其他念珠菌感染,10人为侵袭性曲霉菌病。1人为食道念珠菌病。大多数念珠菌血症或其他念珠菌感染系由白念珠菌引起(35%)。其次为近平滑念珠菌(22%)、热带念珠菌(14%)和平滑念珠菌(11%)。卡泊芬净治疗结束后的良好应答率(按适应症)为:念珠菌血症或其他念珠菌感染:30/37(81%)、侵袭性曲霉菌病:5/10(50%)和食道念珠菌病:1/1。
药理毒理在小鼠和大鼠中,由静脉注射卡泊芬净,其LD50大约介于25-50 mg/kg之间。
尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。
在一系列的体外研究中,未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外,在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中,当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5 mg/kg时,也没有发现有遗传毒性。
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