产品介绍适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗,即使是在以顺铂为主的化疗失败后。
用法用量静脉滴注。泰索帝的推荐剂量为每三周75mg/m2滴注一小时。为减轻体液潴留,除有禁忌症外,所有人在接受泰索帝治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类,如地塞米松,在泰索帝滴注一天前服用,每天16mg(例如:每日2次,每次8mg),持续3天。只有医生才能修改治疗方案。泰索帝不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm3的病人。泰索帝治疗期间,如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm3,出现严重或蓄积性皮肤反应或外周神经症状,泰索帝的剂量应酌情递减。
禁忌泰索帝禁用于以下病人:对泰索帝或吐温80有严重过敏史的病人;白细胞数目小于1500/mm3的病人;肝功能有严重损害的病人;泰索帝在孕期及哺乳期的安全性尚未确定;泰索帝应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。
孕妇及哺乳期妇女用药尚无多西他赛用于妊娠妇女的资料。多西他赛在兔及鼠中显示有胚胎及胎儿毒性,及在鼠中降低其生育的能力。象其他细胞毒药物一样,当妊娠妇女使用多西他赛时可能对胎儿有损伤。因此,多西他赛不能用于妊娠妇女。应告诫育龄期妇女在接受多西他赛治疗时应避免怀孕,一旦怀孕应立即通知治疗医生。多西他赛为亲酯性物质,但尚不清楚是否能从人体乳汁中排出。29/48而且,由于其潜在的对哺乳婴儿的不良反应,在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养。
儿童用药多西他赛应用于儿童和青少年的经验有限。
老年用药老年人:根据群体药代动力学数据结果,对老年人用药没有特殊指导。尚无年龄>70岁患者使用多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺治疗的资料。
药物相互作用尚无正式临床资料评估多西他赛与其他药物的相互作用。体外研究表明多西他赛的代谢可能因合并用药而改变,这些能诱导、抑制或被细胞色素P450-3A代谢(从而可能竞争性抑制该酶)如环孢素、特非那定、酮康唑、红霉素及醋竹桃霉素。当患者合并使用以上药物时,因为潜在的显著药物间作用,应加以注意。与CYP3A4抑制剂合用可导致多西他赛在体内代谢减慢,其不良反应发生率可能因此而增加。如果与CYP3A4强抑制剂(例如:酮康唑,伊曲康唑,克拉霉素,茚地那韦,艿法唑酮,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦,泰利霉素和伏立康唑)的合用不可避免,需要严密的临床监测,同时,剂量调整可能是合适的选择。在一项有7个患者的药代动力学研究中,多西他赛与CYP3A4强抑制剂的联用导致多西他赛体内清除率降低高达49%。多西他赛的蛋白结合率高(>95%)。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相互作用,体外试验显示易与蛋白结合的药物如红霉素、苯海拉明、普萘洛尔、普罗帕酮、苯妥英、水杨酸盐、磺胺甲恶唑及丙戊酸钠不影响多西他赛与蛋白的结合。此外,地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。多西他赛、阿霉素及环磷酰胺联合用药时,对它们的药代动力学特性没有影响。一项单药无对照研究的有限的资料提示在多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时,卡铂30/48的清除率比以前报导的单独应用卡铂的数据增高约50%。在与强的松联合用药治疗转移性前列腺癌患者中,进行了一项多西他赛的药代动力学研究。多西他赛被CYP3A4代谢,而强的松为已知的CYP3A4诱导剂。未观察到强的松对多西他赛药代动力学有统计学意义的影响。
临床试验乳腺癌
多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺:辅助化疗
一个多中心,开放,随机的临床研究结果支持多西他赛在18至70岁的,可手术的淋巴结阳性乳腺癌,KPS80%的患者中作为辅助化疗。根据阳性淋巴结数目(1-3,4+)分层后,1491例患者随机接受阿霉素50mg/m2及环磷酰胺500mg/m2一小时后,给予多西他赛75mg/m2(TAC组),或阿霉素50mg/m2后氟尿嘧啶500mg/m2及环磷酰胺500mg/m2(FAC组)。两个方案组均每3周给药1次,共6个周期。多西他赛输注时间为1小时,所有其他药物均在第一天静脉推注给药。G-CSF作为并发复杂中性粒细胞减少症(发热性中性粒细胞减少,中性粒细胞减少时间延长,或感染)患者的二级预防用药。TAC组的患者接受口服抗生素预防治疗如环丙沙星(或类似药物)500mg,每天2次,口服,在每个周期的第5天起,连用10天。在2个组中,在化疗的最后一个周期结束后,雌激素及/或孕激素受体阳性患者接受他莫昔芬20mg每日1次,共用5年。根据当地的指导原则,69%的TAC组患者及72%的FAC组患者接受了辅助放射治疗。
共进行了2次中期分析和1次最终分析。第一个中期分析计划在研究入选完成一半的日期后3年执行。第二个中期分析在总共记录400个DFS事件后执行,中间随访期为55个月。最终分析在所有患者完成他们的10年随访时实行(除非他们患者已经出现DFS事件或之前失访)。患者的无病生存期(DFS)是研究的主要疗效终点,患者的总生存期是次要疗效终点。
实际中位随访期达到96个月时执行了最终分析。TAC研究结果显示:与FAC方案相比,接受TAC方案的患者的无病生存期明显延长。与接受FAC患者相比,接受TAC的患者10年复发率下降(分别为39%,45%),即,绝对风险下降6%(p=0.0043)。TAC的10年生存率与FAC组相比同样显著增加(分别为76%,68%),即,死亡绝对风险下降7%(p=0.002)。但4个及以上淋巴结阳性患者观察到的DFS和OS获益无统计学显著性。
总的来说,研究结果证明,与FAC相比,TAC具有正向的获益风险比。TAC方案证明与FAC方案相比,在ITT人群中延长了主要疗效终点DFS和次要终点OS,且均具有统计学显著性。无论淋巴结或激素受体状态,TAC相比FAC都具有更大的获益。
根据预先确定的主要的预后因子对患者分层后,对分层后的患者进行了分析(见下面的表格):
*风险比小于1时,表示TAC组的无病生存期及总生存期比FAC组长。
多西他赛单药治疗
有6项II期临床研究,对多西他赛单药治疗局部晚期或者转移性乳腺癌的效果进行了研究。
117例患者以前没有接受过化疗(既往未治疗),111例患者以前接受过化疗(经过治疗的患者),其中包括83例在接受蒽环类药物化疗的过程中出现肿瘤进展的患者(对蒽环类药物耐药)。在这些临床试验中,多西他赛的剂量为100mg/m²,静脉输注,输注的时间为1个小时,每3周给药一次。
•对蒽环类药物耐药的患者,多西他赛单药治疗总缓解率(ORR)为56%,完全缓解率(CR)为4.4%。
•对蒽环类药物难治的患者,多西他赛单药治疗总缓解率(ORR)为46%,完全缓解率(CR)为7.3%。
•对蒽环类药物耐药的患者,多西他赛单药治疗中位缓解持续时间为27周,对蒽环类药物难治的患者,多西他赛单药治疗中位缓解持续时间为28周。
•对蒽环类药物耐药的患者,多西他赛单药治疗后,患者的中位生存期为11个月
•49例蒽环类药物耐药的患者中,多西他赛单药治疗,对内脏转移的缓解率较高,为53.1%。
•对蒽环类药物耐药的患者,多西他赛单药治疗,对肝脏转移的缓解率较高,为40%。
•多西他赛单药治疗,对于软组织转移的缓解率为63.2%。
在两个III期对照研究中,对326例烷化剂或392例蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者,使用多西他赛的推荐剂量及方案,即100mg/m2,每3周一次。
在烷化剂治疗失败的患者中,多西他赛以阿霉素(75mg/m2,每3周一次)为对照。虽然对总生存时间(多西他赛15个月,阿霉素14个月,p=0.38)或至疾病进展时间(多西他赛27周,阿霉素23周,p=0.54)没有影响,但多西他赛提高了缓解率(52%比37%,p=0.01)并缩短了至疾病缓解时间(12周比23周,p=0.007)。3例多西他赛治疗组患者(2%)由于体液潴留中断治疗,15例阿霉素治疗组患者(9%)由于心脏毒性中断治疗(3例充血性心力衰竭死亡)。
在蒽环类药物治疗失败的患者中,多西他赛以丝裂霉素C加长春花碱作对照(分别为12mg/m2每6周一次及6mg/m2每3周一次)。多西他赛提高缓解率(33%比12%,p<0.0001),延长至疾病进展时间(19周比11周,p=0.0004)及延长总生存期(11个月比9个月p=0.01)。
在此两项III期研究中,多西他赛的安全性与其在II期研究中的相同(见《不良反应》)。
在一个开放,多中心,随机III期研究中,比较了多西他赛及紫杉醇,对先期使用过包括蒽环类药物在内治疗的晚期乳腺癌的治疗效果。共有449例患者随机接受多西他赛100mg/m²,输注1小时,或紫杉醇175mg/m²输注3小时。两个方案组均每3周给药一次。有效性结果见下表:
*主要研究终点
在没有影响主要研究终点、总缓解率(32%比25%,p=0.10)情况下,多西他赛延长了中位至疾病进展时间(24.6周比15.6周;p<0.01)和中位生存期(15.3个月比12.7个月;p=0.03)最常见多西他赛的不良事件报告是中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少,胃肠系统疾
病,各类神经系统疾病,虚弱及体液潴留。多西他赛(55.4%)与紫杉醇(23.0%)相比,发生G3/4不良事件比率增高。在多西他赛组没有发生未预期的不良事件报告。
多西他赛联合阿霉素:
在一个大型的随机III期研究中,有429例先期未经治疗的转移性患者,使用阿霉素(50mg/m2)联合多西他赛(75mg/m2)(AT组)对照阿霉素(60mg/m2)联合环磷酰胺(600mg/m2)(AC组)。两组方案均在每3周的第1日给药。
•至疾病进展时间(TTP)在AT组明显长于AC组,p=0.0138。中位TTP在AT组为37.3周(95%CI:33.4-42.1),在AC组31.9周(95%CI:27.4-36.0)。
•总缓解率(ORR)在AT组明显高于AC组,p=0.009。在AT组ORR为59.3%(95%CI:52.8-65.9),在AC组ORR为46.5%(95%CI:39.8-53.2)。
•至治疗失败时间在AT组明显长于AC组,p=0.0479。
在此研究中,以下症状AT组比AC组发生率高:重度中性粒细胞减少症(90%比68.6%),发热性中性粒细胞减少(33.3%比10%),感染(8%比2.4%),腹泻(7.5%比1.4%),虚弱(8.5%比2.4%),疼痛(2.8%比0%)。另一方面,AC组重度贫血症状较AT组发生率高(15.8%比8.5%)。此外,AC组中更高发生率但未达到统计学显著性的重度心脏毒性有:充血性心力衰竭(3.8%比2.8%),绝对LVEF降低20%(13.1%比6.1%),绝对LVEF降低≥30%(6.2%比1.1%)。毒性死亡事件AT组1例(充血性心力衰竭),AC组4例(1例脓毒症休克,3
例充血性心力衰竭)。
在两组中,EORTC问卷显示的生命质量具有可比性,并且在治疗及随防中是稳定的。
多西他赛100mg/m2联合曲妥珠单抗:
在HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者中进行多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的研究,此类患者先期未接受过转移性乳腺癌的化疗。186例患者随机接受多西他赛(100mg/m2)伴或不伴曲妥珠单抗;60%的患者前期接受过蒽环类辅助治疗。多西他赛联合曲妥珠单抗对无论前期是否接受过蒽环类辅助治疗的患者均有效。在本关键研究中用于测定HER2阳性的主要实验方法是免疫组织化学法(IHC)。小部分患者用荧光原位杂交法(FISH)。在此研究中,87%的患者IHC3+,95%的患者入组时IHC3+及/或FISH阳性。其疗效综述见下表:
TTP=至疾病进展时间;“ne”为不可评估或尚未达到。
1全分析集(意向治疗)
2估计的中位生存时间
非小细胞肺癌
患者前期经过化疗伴或不伴放射治疗
III期临床研究中,既往经过化疗的患者,多西他赛75mg/m2组相比最佳支持疗法组(BSC)的至疾病进展时间(12.3周对比7周)及总生存期都显著延长。1年生存率多西他赛组(40%)比BSC组(16%)也显著延长。
多西他赛75mg/m2组比BSC组较少使用吗啡类镇痛剂(p<0.01),非吗啡类镇痛剂(p<0.01),其他疾病相关的治疗(p=0.06)及放射治疗(p<0.01)。
在所评估的患者中,总缓解率为6.8%,中位缓解时间为26.1周。
在未经化疗的患者中多西他赛联合铂类药物
在一个III期研究中,1218例不能手术的IIIB或IV期非小细胞肺癌,KPS70%或以上,且未经化疗的患者,被随机分成:多西他赛(T)75mg/m2静脉输注1小时,并立即给予顺铂(Cis)75mg/m2静脉输注30-60分钟,每3周1次;多西他赛75mg/m2静脉输注1小时,给予卡铂(AUC6mg/ml·min)静脉输注30-60分钟,每3周1次;或在第1,8,15,22天给予长春瑞滨(V)25mg/m2注射6-10分钟,并在第1天给予顺铂100mg/m2,每4周重复1次。
本研究两组的生存数据,中位至疾病进展时间及缓解率数据见下表:
*:根据对患者评估,用多重比较法校正及分层因素调整(疾病阶段及治疗方案)。
次要终点包括疼痛的改变,EuroQol-5D总体生活质量评价,肺癌症状量表,及Karnosfky体力状况评分改变。以此终点而得的结论,支持主要终点结果。
多西他赛/卡铂联合组对照VCis组,既不能证明其等效也不能证明其非劣效性。
前列腺癌
在一项随机多中心III期临床研究中,对多西他赛联合强的松或强的松龙治疗激素难治性转移性前列腺癌的安全性及有效性进行了评估。1006例患者(KPS60)随机分三个治疗组:
●多西他赛75mg/m2,每3周给药1次,共10个疗程。
●多西他赛30mg/m2,每周给药1次,共5周,6周为1个疗程,共5个疗程。
●米托蒽醌12mg/m2,每3周给药1次,共10个疗程。
所有3种方案均同时连续给予强的松或强的松龙5mg,每日2次。
与米托蒽醌组相比,多西他赛3周方案组患者总生存时间延长,差异有统计学意义。多西他赛每周方案组患者与对照组相比生存时间延长,但没有统计学意义。多西他赛组及对照组的疗效结果详见下表:
†分层时序检验
*统计学显著性水平=0.0175
**PSA:前列腺特异性抗原
生活质量在不同治疗组间无统计学差异。
另在一项中国的随机多中心注册研究中,也对多西他赛联合强的松治疗激素难治性转移性前列腺癌的有效性和安全性进行了评估。至2012年12月共228例患者完成了以下两组的研究治疗:
●米托蒽醌12mg/m2,每3周给药1次,共10个疗程。
●多西他赛75mg/m2,每3周给药1次,共10个疗程。
所有2种方案均同时连续给予强的松5mg,每日2次。
与米托蒽醌12mg/m2每3周联合强的松方案相比,多西他赛75mg/m2每3周联合强的松方案显著延长转移性激素抵抗性前列腺癌患者的总生存期,多西他赛组患者的死亡风险下降37%(p=0.0011)。多西他赛组的生存优势也在疼痛、PSA、肿瘤和疾病无进展生存分析中得到了进一步的证实。同时,多西他赛组的疼痛和PSA缓解率显著高于米托蒽醌组。
两组治疗的主要疗效详见下表:
*基于随机时分层因素的分析
**PSA:前列腺特异性抗原
胃癌
在一个多中心,开放,随机研究中(V325研究),评估了多西他赛治疗既往未接受化疗的晚期转移性胃癌,包括胃食管连接部腺癌患者的安全性和有效性。共有445例KPS>70的患者接受多西他赛(T)(75mg/m2,用药第一天)联合顺铂(C)(75mg/m2,用药第一天)与5-氟尿嘧啶(F)(750mg/m2每天用量,用5天)治疗,或接受顺铂(100mg/m2,用药第一天)与5-氟尿嘧啶(1000mg/m2每天用量,用5天)治疗。治疗TCF组为每3周重复,CF组为每4周重复。TCF组与CF组相比,接受治疗的周期中位数TCF组为6个周期(范围1-16),而CF组为4个周期(范围1-12)。主要终点为至疾病进展时间(TTP),根据该研究方案规定,TTP是指从随机分组之日起到首次观察到疾病进展或任何原因死亡的时间间隔。TCF治疗方案有助于延长TTP(p=0.0004),并使疾病进展时间风险降低32.1%。TCF组总生存期显著延长(p=0.0201),死亡风险降低22.7%。疗效结果总结见下表:
*未分层log秩检验
根据年龄、性别和种族等因素进行的亚组分析结果显示,与CF组进行比较均支持TCF组。随访18个月和30个月时均可观察到TCF比CF疗效更好,但中位随访41.6个月时,生存分析不再显示两治疗组疗效具有显著的统计学差异。
总体而言,生活质量(QoL)和临床疗效结果均显示TCF组有改善。TCF组患者与CF组患者相比,QLQ-C30问卷显示总体健康状态5%永久衰退的时间延长(p=0.0121),KPS评分永久恶化的时间延长(p=0.0088)。
在另一项中国开展的随机、对照、开放、多中心研究中,评估了剂量调整后的多西他赛治疗既往未接受化疗的转移性或复发性晚期胃癌(包括胃食管连接部腺癌)患者的安全性和有效性。共有234例KPS≥70的患者接受多西他赛(T)(60mg/m2,用药第一天)联合顺铂(C)(60mg/m2,用药第一天)与5-氟尿嘧啶(F)(600mg/m2每天用量,用5天)治疗,或接受顺铂(75mg/m2,用药第一天)与5-氟尿嘧啶(600mg/m2每天用量,用5天)治疗。治疗每3周重复。主要终点为无疾病生存期(PFS),方案规定的PFS是指从随机分组之日起到首次观察到疾病进展或死亡的时间间隔(对于疾病进展或死亡而言,按照发生在前的事件计算)。
TCF方案治疗有助于延长患者的PFS(p=0.0018),并使疾病进展风险降低37%。随着死亡风险降低22.1%,TCF组患者的中位总生存期延长1.7个月,差异无统计学意义(p=0.0985);其它次要终点(总缓解率和至治疗失败时间),TCF组均优于CF组(P<0.05)。有效性结果总结见下表:
*未分层log秩检验
根据年龄、性别、肿瘤原发部位、是否肝转移、是否接受胃切除术、KPS评分、3个月内体重减轻等因素进行的亚组分析结果显示,与CF组进行比较均支持TCF组。
生活质量(QoL)和临床疗效结果显示,TPF组中较基线改善的患者在高于PF组(48.3%比15.8%)。
药理毒理药理作用
多西他赛为抗肿瘤药,通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。
体外实验表明,多西他赛可以破坏微管网状结构,该结构对处于有丝分裂间期的细胞的功能具有重要作用。
体外实验证明,多西他赛对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用。另外,在克隆形成实验中,对新切除的人体肿瘤细胞也有细胞毒作用。多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长。此外,对过度表达P-糖蛋白(由多药耐药基因编码)的许多肿瘤细胞株具有活性。体内实验中,多西他赛抗瘤谱广,对晚期小鼠和人移植性肿瘤均具有抗肿瘤活性,且与用药方案无关。
毒理作用
致癌作用
多西他赛的致癌性没有研究。
致突变作用
多西他赛在CHO-K1细胞的体外微核及染色体畸变实验中,及小鼠体内微核实验中表现出有致突变现象。然而,在Ames实验中或在CHO/HGPRT基因突变实验中没有致突变性。本结果与多西他赛的药理学活性是一致的。
对生殖能力的损伤
啮齿动物毒性实验中的不良反应显示多西他赛可能减弱雄性的生育能力。
储藏密封避光