产品介绍本品用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
用法用量应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。
本品推荐剂量为每次150 mg,每日两次,给药间隔大约为12小时。
根据患者耐受程度可降低剂量至100mg,每日两次,治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能,一旦出现肝功能异常,应降低剂量或停药(参见[注意事项]、[不良反应])。
本品应与食物同服,用水送服整粒胶囊。本品有苦味,不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。
如果漏服了一个剂量的药物,应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物,不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300 mg。
剂量调整
如可适用,除了对症治疗以外,本品的不良反应处理(参见[注意事项]、[不良反应])可包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用完整剂量(每次150 mg,每日两次)或降低的剂量(每次100 mg,每日两次)重新开始本品治疗。如果患者不能耐受每次100 mg,每日两次,则应停止本品治疗。
肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内,且无中度肝损伤(Child Pugh B)迹象时,可中断治疗,或将本品降低剂量至每次100mg,每日两次。当肝酶恢复至基线值时,重新使用本品降低剂量(每次100mg,每日两次)治疗,随后可增加至完整剂量(每次150 mg,每日两次)。
当AST或ALT>1.5倍ULN,或有中度肝损伤(Child Pugh B)的体征或症状时,应停用本品。
对于轻度肝损伤患者(Child Pugh A级),慎用。
特殊人群
儿童人群
尚未在临床试验中研究本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年患者(≥65岁)
与年龄小于65岁的患者相比,未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量(参见[药代动力学])。对≥75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。
人种
基于群体药代动力学(PK)分析,无需调整本品的起始剂量(参见[注意事项]、[药代动力学])。黑人患者的安全性数据有限。
年龄、体重和性别
根据群体药代动力学分析,年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而,它们对暴露量的影响不大,无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响(参见[药代动力学])。
肾损伤
小于1%的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的(参见[药代动力学])。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤(肌酐清除率< 30 ml/min)患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。
肝损伤
尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除(> 90%);其暴露量在肝损伤患者(Child Pugh A、Child Pugh B)中有所增加(参见[药代动力学])。
在轻度肝损伤(Child Pugh A)的患者慎用。
在轻度肝损伤(Child Pugh A)的患者中,在进行不良反应管理时,应考虑中断或停止治疗。
尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。因此,不建议使用本品对中度(Child Pugh B)和重度(Child Pugh C)肝损伤患者进行治疗(参见[药代动力学])。
吸烟者
吸烟与本品的暴露量减少有关。这可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟,在使用本品期间应避免吸烟。
禁忌本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。
中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝损伤患者禁用本品。
妊娠期间禁用本品(参见[孕妇及哺乳期妇女用药]以及[药理毒理])。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的妇女以及避孕
尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。建议接受本品治疗的具有生育能力的女性,在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内应采取有效的避孕措施。由于尚未研究尼达尼布对激素类避孕药的代谢和疗效的影响,应使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。
妊娠
尚无在妊娠妇女中使用本品的资料,但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性(参见[药理毒理])。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害,故妊娠期间不得使用,至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。
如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕,建议患者通知她们的医生或药剂师。
如果患者在接受本品治疗期间怀孕,应告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。应考虑终止治疗。
哺乳
尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物(≤ 0.5%给药剂量)被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生育力
基于临床前研究,尚无男性生育能力受损的证据。根据亚慢性和慢性毒性研究结果,在与人体最大推荐剂量(MRHD)150 mg每日两次相当的系统暴露水平下,尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损(参见[药理毒理])。
儿童用药尚未在儿童和青少年中实施临床试验。
老年用药与年龄小于65岁的患者相比,未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应(参见[药代动力学])。
药物相互作用P-糖蛋白(P-gp)
尼达尼布是P-gp的底物(参见[药代动力学])。在一项药物相互作用的专项研究中,联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑,若按药时曲线下面积(AUC)计,可使尼达尼布暴露量增加至1.61倍,按峰浓度(Cmax)计,可使其暴露量增加至1.83倍。
在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中,联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比,尼达尼布得暴露量按药时曲线下面积(AUC)计下降至50.3%;按峰浓度(Cmax)计下降至60.3%。
如果与本品联合给药,P-gp强效抑制剂(例如,酮康唑或红霉素)可增加尼达尼布暴露量。在这些病例中,应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗(参见[用法用量])。
P-gp强效诱导剂(例如,利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草)可降低尼达尼布暴露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。
食物
建议本品与食物同时服用(参见[药代动力学])。
细胞色素(CYP)-酶
尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中,尼达尼布及其代谢产物(游离酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸)不会抑制或诱导CYP酶(参见[药代动力学])。因此,认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用发生的可能性很低。
与其他药物联合给药
尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。
尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性,在pH<3的酸性环境时,溶解度增加。然而,在临床试验中,与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量(谷浓度)没有影响。
抗凝剂
尼达尼布是一种VEGFR抑制剂,可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血,必要时调整抗凝治疗。
临床试验特发性肺纤维化(IPF)
在两项设计相同的3期、随机、双盲、安慰剂对照试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)中研究了尼达尼布在IPF患者中的临床有效性。临床试验中排除了基线FVC<正常预计值50%或基线一氧化碳弥散量(DLCO,经血红蛋白校正)<正常预计值30%的患者。以3:2的比例随机给予患者本品150mg或安慰剂,每日两次,共52周。
主要终点为用力肺活量(FVC)年下降率。关键次要终点为52周时圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分自基线的变化值以及至首次IPF急性加重的时间。
FVC的年下降率
与接受安慰剂治疗的患者相比,接受尼达尼布治疗的患者中FVC的年下降率(以mL计)显著降低。两项研究的治疗效果一致。单个和汇总的研究结果见表3。
1)基于随机系数回归模型的估计。
在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对FVC年下降率影响的稳健性。
另外,其他肺功能终点例如第52周时FVC自基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的FVC应答者分析中,都观察到了相似的结果。基于对研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的汇总分析,两治疗组中自基线的变化随时间的演变见图1。
FVC应答者分析
在两项INPULSIS试验中,尼达尼布组中FVC应答者的比例与安慰剂组相比显著更高。FVC应答者定义为FVC占预计值百分比的绝对降幅不超过5%(提示IPF中死亡风险升高的临界值)。在采用10%的保守临界值所进行的分析中观察到了相似的结果。单个和汇总研究结果见表4。
1)根据临界值和第52周时的评价,应答者为FVC占预计值百分比绝对降幅不超过5%或10%的患者。
2)基于逻辑回归
至疾病进展(FVC占预计值百分比绝对降幅≥10%或死亡)的时间在单独的两项INPULSIS试验中,与安慰剂相比,接受尼达尼布治疗的患者的疾病进展风险的下降均具有统计学意义。在汇总分析中,风险比(HR)是0.60,表明接受尼达尼布治疗的患者的疾病进展风险与安慰剂相比下降了40%,见表5。
1)基于收集至372天的数据(52周+7天)。
2)基于Log-rank检验。
3)基于Cox回归模型。
第52周时SGRQ总评分自基线的变化
在第52周时对测量与健康相关的生活质量(HRQoL)的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总评分进行了分析。
在INPULSIS-2中,与接受尼达尼布150mg每日两次治疗的患者相比,接受安慰剂治疗的患者的SGRQ总评分自基线的增加更大。尼达尼布组中HRQoL的恶化更小;两治疗组间的差异具有统计学显著性(-2.69;95%CI:-4.95,-0.43;p=0.0197)。
在INPULSIS-1中,尼达尼布与安慰剂组间第52周时SGRQ总评分自基线的增加是相当的(治疗组间的差异:-0.05;95%CI:-2.50,2.40;p=0.9657)。在两项INPULSIS试验的汇总分析中,尼达尼布组中SGRQ总评分从基线至第52周的估计平均变化(3.53)与安慰剂组(4.96)相比更小,治疗组间差异为-1.43(95%CI:-3.09,0.23;p=0.0923)。总体上,尼达尼布对采用SGRQ总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响,表明与安慰剂组相比恶化更慢。
至首次IPF急性加重的时间
在INPULSIS-2试验中,接受尼达尼布治疗的患者在52周期间内首次IPF急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低,在INPULSIS-1试验中,两治疗组间无差异。在两项INPULSIS试验的汇总分析中,在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。单个与汇总的研究结果见表6。
1)基于收集至372天的数据(52周+7天)。
2)基于Log-rank检验。
3)基于Cox回归模型。
研究者报告的所有IPF急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确诊”或“疑似”IPF急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在52周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率,尼达尼布组(1.9%的患者)小于安慰剂组(5.7%的患者)。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比(HR)为0.32(95%CI:0.16,0.65;p=0.0010)。这表明在所有时间点,和安慰剂组相比,尼达尼布组首次IPF急性加重的风险下降具有统计学显著意义。
生存分析
在对INPULSIS试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中,尼达尼布组在52周内的总死亡率(5.5%)与安慰剂组(7.8%)相比更低。至死亡时间分析结果是风险比(HR)为0.70(95%CI:0.43,1.12;p=0.1399)。所有生存终点的结果(例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率)显示了有利于尼达尼布的一致的数值上的差异,见表7。
1基于收集至372天的数据(52周+7天)。
2基于Log-rank检验。
3基于Cox回归模型
来自2期试验(TOMORROW)尼达尼布150mg,每日两次的结果的支持性证据一项包含了尼达尼布150mg每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性2期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点52周内FVC的下降率(-0.060L/年,N=84)低于安慰剂组(-0.190L/年,N=83)。两治疗组间的估计差异为0.131L/年(95%CI:0.027,0.235)。两治疗组间的差异达到了名义上的统计学显著性(p=0.0136)。
安慰剂组52周时SGRQ总评分自基线的估计平均变化为5.46,表明与健康相关的生活质量恶化,尼达尼布组为-0.66,表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12(95%CI:-10.57,-1.67;p=0.0071)。
尼达尼布组52周时出现IPF急性加重的患者例数(2.3%,N=86)与安慰剂组(13.8%,N=87)相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为0.16(95%CI:0.04,0.71;p=0.0054)。
IPF患者接受本品长期治疗(INPULSIS-ON)
一项开放标签的延长试验纳入了734例IPF患者。其中部分患者接受本品治疗5年以上。在INPULSIS试验中完成52周治疗期的患者在延长试验INPULSIS-ON中接受本品开放标签治疗。在INPULSIS和INPULSIS-ON试验中接受本品治疗的患者的中位暴露时间为44.7个月(范围:11.9-68.3月)。在所有接受治疗的患者中,192周期间FVC的校正年下降率为-135.1(5.8)mL/年,与INPULSIS3期试验中接受本品治疗患者的FVC年下降率(-113.6mL/年)保持一致。INPULSIS-ON试验中本品的不良事件特征与INPULSIS3期试验相似。
在尼达尼布150mg,每日两次基础上联合吡非尼酮的4期INJOURNEY试验中的其他数据在一项为期12周的探索性、开放标签、随机试验中,研究了尼达尼布和吡非尼酮联合治疗,即在随机分组的105名IPF患者中,尼达尼布(150mg,每日两次)和吡非尼酮(剂量滴定至801mg,每日三次)联合治疗对比了尼达尼布(150mg,每日两次)单药治疗。主要终点为:从基线至第12周,出现胃肠道不良事件的患者百分比。结果表明胃肠道不良事件常见,且与相应药物的既定安全性特征一致。腹泻、恶心和呕吐为最常见的不良事件,尼达尼布联合吡非尼酮治疗组中分别有20(37.7%)、22(41.5%)和15(28.3%)名患者报告这些事件,尼达尼布单药治疗组中分别有16(31.4%)、6(11.8%)和6(11.8%)名患者报告这些事件。
尼达尼布联合吡非尼酮治疗组(N=48)以及尼达尼布单药治疗组(N=44)中,第12周时FVC相比于基线的平均(SE)绝对变化分别为-13.3(17.4)mL和-40.9(31.4)mL。
具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病
在一项双盲、随机、安慰剂对照3期临床试验(INBUILD)中,对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者进行了本品的临床有效性的研究。IPF患者被排除在试验之外。如果临床诊断为慢性纤维化性间质性肺疾病的患者满足下述条件,则入组试验:在高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上存在明显的纤维化改变(纤维化范围>10%)并且在临床上出现疾病进展的征象。共663例患者按1:1的比例随机接受本品150mg,每日两次或匹配的安慰剂最少52周的治疗(整个试验期间本品治疗的中位暴露时间:17.4月;整个试验期间本品治疗的平均暴露时间:15.6月)。根据研究中心阅片人员评估的HRCT纤维化类型对随机化进行分层。412例具有普通型间质性肺炎样(UIP样)纤维化类型的患者以及251例HRCT上具有其他纤维化类型的患者接受随机分组。在该试验中,定义了2个协同主要人群进行分析:
所有患者(即总体人群)和HRCT上具有UIP样纤维化类型的患者。HRCT上具有其他纤维化类型的患者则构成“补充”人群。
主要终点是52周内用力肺活量(FVC)的年下降率(mL)。主要的次要终点是第52周时King间质性肺疾病简短问卷(K-BILD)总评分自基线的绝对改变、52周内至首次间质性肺疾病(ILD)急性加重或死亡的时间、以及52周内至死亡的时间。
患者的平均(标准差[SD,最小值-最大值])年龄为65.8(9.8,27-87)岁,平均的FVC占预计值的百分比为69.0%(15.6,42-137)。该试验中间质性肺疾病的基础临床诊断的分组分别为过敏性肺炎(26.1%)、自身免疫性间质性肺疾病(25.6%)、特发性非特异性间质性肺炎(18.9%)、未分类的特发性间质性肺炎(17.2%)和其他间质性肺疾病(12.2%)。
FVC的年下降率
与接受安慰剂治疗的患者相比,接受本品治疗的患者在52周内FVC的年下降率(mL)显著减少了107.0mL(表8),相当于57.0%的相对治疗效果。
1)基于随机系数回归,其中治疗、HRCT类型为固定分类效应,时间、基线FVC[mL]为固定连续效应,并且包括治疗-时间相互作用和基线-时间相互作用。
在HRCT上具有UIP样纤维化类型的患者的协同主要人群中观察到了类似的结果:安慰剂组(n=206)和本品治疗组(n=206)中FVC的年下降率分别为-211.1mL/年和-82.9mL/年。治疗组之间的差异为128.2mL/年(95%CI:70.8,185.6;p<0.0001)。此外,治疗作用在HRCT上具有其他纤维化类型的患者的补充人群中保持一致。安慰剂组(n=125)和本品治疗组(n=126)中FVC的年下降率分别为-154.2mL/年和-79.0mL/年。治疗组之间的差异为75.2mL/年(95%CI:15.5,135.0),其名义p值<0.05(p=0.014)(图2)。
已在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布在降低FVC年下降率方面作用的稳健性,并且在所有预先设定的亚组(例如,性别、年龄组、人种、基线FVC占正常预计值的百分比和间质性肺疾病的基础临床诊断的分组)中观察到了一致的结果。
图3列出了两个治疗组中FVC自基线改变随时间的演变情况。
此外,所观察到第52周时校正的FVC占正常预计值的百分比自基线的平均绝对变化有利于尼达尼布。尼达尼布组中校正的FVC占正常预计值的百分比自基线至第52周的平均绝对变化(-2.62%)低于安慰剂组(-5.86%)。治疗组之间校正的平均差异为3.24(95%CI:2.09,4.40,名义p值<0.0001)。
FVC应答者分析
尼达尼布组中FVC应答者(定义为FVC占正常预计值的百分比相对降幅不超过5%的患者)的比例高于安慰剂组。在采用10%临界值的分析中观察到了类似的结果(表9)。
1)应答患者是FVC占正常预计值的百分比相对降幅不超过5%或不超过10%(取决于临界值)并且在52周时具有FVC评价的患者(在第52周时缺失数据的患者视为非应答者)。
2)基于具有连续协变量基线FVC占正常预计值的百分比和二元协变量HRCT类型的logistic回归模型。
至首次间质性肺疾病急性加重或死亡的时间
本品治疗组和安慰剂组中52周内出现至少1次首次间质性肺疾病急性加重或死亡事件的患者比例分别为7.8%和9.7%。本品治疗组中发生首次间质性肺疾病急性加重或死亡事件的风险在数值上低于安慰剂组:
HR=0.80(95%CI:0.48,1.34;名义p值=0.3948)。
当分析整个试验期间的数据时,尼达尼布组中首次间质性肺疾病急性加重或死亡的风险较安慰剂组进一步降低:HR=0.67(95%CI:0.46,0.98;名义p值=0.0387),表明接受尼达尼布组治疗患者的首次间质性肺疾病急性加重或死亡的风险较安慰剂组降低了33%(图4)
生存分析
本品治疗组和安慰剂组中52周内死亡的患者比例分别为4.8%和5.1%。HR为0.78(95%CI:0.47,1.86;名义p值=0.8544)。
在整个试验期间的数据分析中,本品治疗组中的死亡风险低于安慰剂组。HR为0.78(95%CI:0.50,1.21;名义p值=0.2594),表明接受本品治疗患者的死亡风险较安慰剂组降低了22%。
至疾病进展(FVC占正常预计值的百分比绝对降幅≥10%)或死亡的时间在INBUILD试验中,接受本品治疗的患者出现疾病进展(FVC占正常预计值的百分比的绝对降幅≥10%)或死亡的风险降低。本品治疗组和安慰剂组中52周内发生1个事件的患者比例分别为25.6%和37.5%。HR
为0.65(95%CI:0.49,0.85;名义p值=0.0017)。
在整个试验期间的数据分析中,本品治疗组和安慰剂组中出现疾病进展(FVC占正常预计值的百分比绝对降幅≥10%)或死亡的患者比例分别为40.4%和54.7%。HR为0.66(95%CI:0.53,0.83;p=0.0003),表明接受本品治疗的患者出现疾病进展(FVC占正常预计值的百分比绝对降幅≥10%)或死亡的风险较安慰剂组降低了34%。
生活质量
在INBUILD试验中,采用以下指标测量了52周时的健康相关生活质量:
●King间质性肺疾病简短问卷(K-BILD)总分(范围为0至100分,评分越高表明健康状况越佳)
●肺纤维化生存(L-PF)症状-呼吸困难维度评分(范围为0至100分,评分越高表明损伤越大)
●肺纤维化生存(L-PF)症状-咳嗽维度评分(范围为0至100分,评分越高表明损伤越大)
第52周时,安慰剂组和本品治疗组中校正的K-BILD总分自基线变化的平均值分别为-0.79单位和0.55单位。治疗组之间的差异为1.34(95%CI:-0.31,2.98;名义p值=0.1115)。
第52周时,本品治疗组和安慰剂组中校正的L-PF症状-呼吸困难维度评分自基线的平均绝对变化分别为4.28和7.81。治疗组之间校正的平均差异为-3.53(95%CI:-6.14,-0.92;名义p值=0.0081),结果有利于本品治疗组。第52周时,本品治疗组和安慰剂组中校正的L-PF症状-咳嗽维度评分自基线绝对改变的平均值为-1.84和4.25。治疗组之间校正的平均差异为-6.09(95%CI:-9.65,-2.53;名义p值=0.0008),结果有利于本品治疗组。
系统性硬化病相关间质性肺疾病(SSc-ILD)
在随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验(SENSCIS)中,研究了本品在SSc-ILD患者中的临床有效性。
根据2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的系统性硬化病(SSc)分类标准和既往12个月内的胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)结果,患者被诊断为SSc-ILD。共有580名患者以1:1的比例随机接受尼达尼布150mg每日两次或匹配的安慰剂至少52周,其中576名患者接受了治疗。根据抗拓扑异构酶抗体(ATA)状态,对随机化进行分层。个别患者接受盲态试验药物治疗达100周(尼达尼布暴露时间的中位数为15.4个月;尼达尼布暴露时间的均数为14.5个月)。
主要终点是52周内用力肺活量(FVC)的年下降率。关键次要终点是第52周改良版Rodnan皮肤评分(mRSS)自基线的绝对改变,以及第52周圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分自基线的绝对改变。在总体人群中,75.2%的患者是女性。平均(标准差[SD,最小值-最大值])年龄为54.0(12.2,20-79)岁。总体而言,51.9%的患者患有弥漫性皮肤型系统性硬化病(dcSSc),48.1%的患者患有局限性皮肤型系统性硬化病(lcSSc)。首次非雷诺症状至随机入组的平均(SD)时间为3.49(1.7)年。49.0%的患者在基线时使用麦考酚酸进行稳定治疗。在基线时合并使用或不使用麦考酚酸的患者的安全性特征具有可比性。
FVC的年下降率
与接受安慰剂的患者相比,接受本品治疗的患者在52周内FVC的年下降率(以mL计)显著减少了41.0mL(表10),其相对治疗效果为43.8%。
1)基于随机系数回归,其中治疗、ATA状态、性别为固定分类效应,时间、基线FVC[mL]、年龄、身高为固定连续效应,包括治疗-时间相互作用和基线FVC-时间相互作用。患者特异性截距和时间为随机效应。通过非结构化方差-协方差矩阵对患者内误差建模。通过方差分量方差-协方差矩阵对个体间变异性建模。
在事先设定的敏感性分析中,尼达尼布在降低FVC年下降率方面的作用相似,并且在事先设定的亚组(例如,按年龄、性别和麦考酚酸的使用情况)中没有检测到异质性。此外,在其他肺功能终点上观察到类似的作用,例如在第52周(图5和表11)中以毫升计的FVC与基线的绝对改变和在52周内FVC占预计值的百分比的下降率(表12)进一步提供了本品在减缓SSc-ILD进展方面的作用。再者,尼达尼布组FVC占预计值的百分比的绝对下降>5%的患者更少,尼达尼布组为20.6%,安慰剂组为28.5%,OR=0.65,p=0.0287。以毫升计的FVC相对下降>10%的患者比例在两组之间相当(尼达尼布组为16.7%,安慰剂组为18.1%,OR=0.91,p=0.6842)。在这些分析中,使用患者治疗期间的最差值对第52周的FVC缺失值进行插补。对长达100周(SENSCIS中的最长治疗持续时间)的数据所进行的探索性分析表明,尼达尼布在治疗期间的减缓SSc-ILD进展方面的作用在52周以后也得以维持。
1)基于MMRM,以ATA状态、访视、治疗-访视的相互作用、基线-访视的相互作用作为固定分类效应。访视为重复指标。通过非结构化方差-协方差结构对患者内误差建模。校正均值基于模型中的所有分析患者(不仅是具有基线和第52周测量值的患者)。
1)基于随机系数回归,其中治疗、ATA状态、性别为固定分类效应,时间、基线FVC[占预计值的百分比]、年龄、身高为固定连续效应,包括治疗-时间相互作用和基线-时间相互作用。患者特异性截距和时间为随机效应。通过非结构化方差-协方差矩阵对患者内误差建模。通过方差分量方差-协方差矩阵对个体间变异性建模。
第52周的改良版Rodnan皮肤评分(mRSS)自基线的改变
第52周mRSS自基线绝对改变的平均值在尼达尼布组(-2.17(95%CI:-2.69,-1.65))和安慰剂组(-1.96(95%CI:-2.48,-1.45))之间具有可比性。治疗组之间平均差异为-0.21(95%CI:-0.94,0.53;p=0.5785)。
第52周的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分自基线的改变
第52周SGRQ总分自基线绝对改变的平均值在尼达尼布组(0.81(95%CI:-0.92,2.55))和安慰剂组(-0.88(95%CI:-2.58,0.82))之间具有可比性。治疗组之间平均差异为1.69(95%CI:-0.73,4.12;p=0.1711)。
生存分析
整个试验期间的死亡率在尼达尼布组(N=10;3.5%)和安慰剂组(N=9;3.1%)之间具有可比性。对整个试验期间的至死亡的时间的分析所得出的HR为1.16(95%CI:0.47,2.84;p=0.7535)。
对QT间期的影响
在肾细胞癌患者中实施的专项研究中,记录了QT/QTc间期的测量值。在该研究中,单次口服尼达尼布200mg和多次口服尼达尼布200mg,每日两次,共15天,均未延长QTcF间期。
药理毒理药理作用
尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK):血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα、β)、成纤维细胞生长因子受体1-3(FGFR1-3)、血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)及Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3),其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关,尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷(ATP)结合位点,阻滞胞内信号传导,抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外,尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶(nRTK):Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK对IPF药效的作用。
毒理研究
遗传毒性
尼达尼布Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天(大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍)可引起雌性生育功能损伤,可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低;未见对雄性生殖系统和生育里的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布,可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变,仅在20mg/kg/天剂量下(暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍)可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天(暴露量分别为致癌性
在2年致癌性试验中,小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天(暴露量分别为<=\"\" p=\"\" style=\"margin: 0px; padding: 0px;\">
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