产品介绍用于改善2型糖尿病患者的血糖控制,适用于单用二甲双胍、磺酰脲类,以及二甲双胍合用磺酰脲类,血糖仍控制不佳的患者。
用法用量起始剂量为每次5微克(ug),每日2次,在早餐和晚餐前60分钟内(或每天的2顿主餐前;给药间隔大约6小时或更长)皮下注射。不应在餐后注射百泌达。根据临床应答,在治疗1个月后剂量可增加至每次10微克,每日2次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射。百泌达推荐用于接受二甲双胍、1种磺酰脲类、二甲双胍合用1种磺酰脲类治疗,血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用时,可继续使用二甲双胍的目前剂量,因为合用百泌达发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用时,应该考虑降低磺酰脲类的剂量,以降低低血糖发生的风险。尚无静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。
禁忌禁用于已知对艾塞那肽或百泌达其它成份过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女应慎用。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性。
老年用药已在282位65岁及以上患者和16位75岁及以上患者中对百泌达进行了研究,在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。
药物相互作用百泌达延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者,使用百泌达时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物,如抗生素,建议患者在注射百泌达前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服,应建议患者在百泌达注射的间隔与膳食或点心同时服用。地高辛:口服地高辛(0.25毫克、每天1次)时,合用重复剂量的艾塞那肽(每次10微克、每日2次),可降低地高辛的Cmax17%,Tmax延迟约2.5小时,但总体稳态药代动力学暴露量(AUC)无改变。洛伐他汀:与单独服用洛伐他汀相比,洛伐他汀(40毫克、单剂量)与艾塞那肽注射液(每次10微克、每日2次)合用,洛伐他汀AUC和Cmax可分别降低约40%和28%,且Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾塞那肽对照临床试验中,已服用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者使用艾塞那肽注射液,血脂水平与基线相比无相应的改变。赖诺普利:在服用恒定剂量赖诺普利(5-20毫克/天)的轻、中度高血压患者中,合用百泌达(每次10微克、每日2次),不改变赖诺普利稳态Cmax或AUC,稳态Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩压和舒张压没有改变。对乙酰氨基酚:在注射10微克百泌达后的0、1、2和4小时合用对乙酰氨基酚(单次服用1000毫克),对乙酰氨基酚AUC分别减少21%、23%、24%和14%,Cmax分别下降37%、56%、54%和41%;Tmax从单独使用时的的0.6小时分别延长至0.9、4.2、3.3和1.6小时。但在给予艾塞那肽注射液前1小时服用对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax则无显著变化。华法林:在健康志愿者中,华法林(25毫克)合用重复剂量的艾塞那肽注射液(给药第1-2天:每次5微克,每日2次;给药第3-9天:每次10微克,每日2次),华法林的Tmax约延迟2小时。未观察到对华法林S-和R-对映体Cmax和AUC的临床相关作用。百泌达不改变华法林的药效学(根据INR反应评估)特性。
临床试验与二甲双胍和/或磺酰脲类合用
进行了三项为期30周、双盲、安慰剂对照的临床试验,以评价艾塞那肽注射液在单用二甲双胍、单用磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
共1446位患者随机进入这三项临床研究:其中991(68.5%)位为高加索人、224(15.5%)位为西班牙人、174(12.0%)位为黑人。试验基线时平均HbA1c值的范围为8.2%-8.7%。在4周安慰剂导人期后,患者随机接受本品5微克,每日二次;本品10微克,每日二次或安慰剂每日二次(分别在早餐和晚餐前注射)的治疗,同时继续服用患者先前使用的抗糖尿病药物。所有接受艾塞那肽注射液治疗的患者试验前4周的起始剂量均为5微克、每日二次。4周后,有些患者继续接受本品5微克、每日二次,其他患者剂量增加到10微克、每日二次。安慰剂组患者整个研究期均接受安慰剂,每日二次。
每个研究的主要终点为治疗30周HbA,1c相对基线的平均变化。30周临床研究的结果总结见表1。
表1:艾塞那肽注射液在单用二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的30周、安慰剂对照临床试验结果*艾塞那肽5微克、每日二次,用药一个月:然后10微克,每日二次,用药6个月。每日早餐和晚餐前给药
↑治疗组对安慰剂组p≤≤0.05
↑治疗组对安慰剂组p≤≤0.0001。,
§纳入分析的患者基线HbA1c>>7%
HbA1c
在三项对照临床试验中,对单用二甲双胍、磺酰脲类、或二种药物合用的患者加用艾塞那肽与加用安慰剂进行比较,与基线相比,加用艾塞那肽注射液组在治疗30周时HbA1c有统计学显著下降(表1)。此外,在三项临床试验中,用艾塞那肽注射液治疗30周,5微克和10微克组患者HbA1c相对基线的变化具有统计学显著的量效关系。
空腹和餐后血糖
本品与二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类长期合用,在整个30周治疗期统计学显著且剂量依赖地降低空腹和餐后血浆血糖浓度。三项对照临床试验的汇总数据表明,两个艾塞那肽注射液组与安慰剂组相比,30周治疗期中的平均空腹血糖及餐后血糖浓度相对基线有统计学显著降低。30周治疗期空腹血糖的变化与基线相比:艾塞那肽注射液5微克、每日二次治疗组降低8mg/dL;艾塞那肽注射液10微克、每日二次治疗组降低10mg/dL;而安慰剂组升高12mg/dL。30周治疗期餐后2小时血糖的变化与基线相比:艾塞那肽注射液5微克、每日二次治疗组降低63mg/dL;艾塞那肽注射液10微克、每日二次治疗组下降71mg/dL;而安慰剂组升高11mg/dL。
达到HbA1c≤7%的患者比例 本品与二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类合用的30周治疗期中,与安慰剂组相比,达到HbA1c≤7%的患者比例明显增高且统计学显著(表1)。
体重 在三项对照临床试验中,与安慰剂组(每日二次)组相比,30周治疗其中使用艾塞那肽注射液10微克、每日二次治疗组的2型糖尿病患者的体重较基线有所降低(表1)。
一年临床试验结果
163位来自30周安慰剂对照临床试验的患者共完成了52周艾塞那肽注射液10微克、每日二次的试验,患者HbA1c相对基线的变化在30周和52周分别降低1.0%和1.1%,相应的空腹血糖分别降低14.0mg/dL和25.3mg/dL,体重分别减轻2.6kg和3.6kg。这些患者的基线值与整个临床对照试验人群基线值相似。
已证明艾塞那肽对血脂参数无不良效应。观察到伴随体重降低,甘油三酯有降低的趋势。
临床研究证实艾塞那肽可改善β细胞功能,此功能通过β细胞功能稳态模型(HOMA-B)和胰岛素原对胰岛素比率测定。
一项药效学研究证明,2型糖尿病患者(n=13)静脉推注葡萄糖后,艾塞那肽可恢复第一时相胰岛素分泌,改善第二时相胰岛素分泌。
在一项长达52周的对照研究证明,无论是否发生恶心这种不良反应,使用艾塞那肽治疗可降低体重。尽管发生恶心的患者体重较未发生恶心的患者降低得更多(平均体重降低2.4kg对1.7kg)。
已经证明艾塞那肽可通过降低食欲和增加饱胀感而减少食物摄入。
药理毒理药理作用
艾塞那肽是合成肽类,最初在钝尾毒蜥(Lizard Heloderma suspectum)中发现。与胰岛素、磺酰脲类(包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸类)、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、amylinomimetics和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂相比,艾塞那肽具有不同的化学结构和药理作用。
作用机制
由肠道释放进入循环的肠促胰岛素分泌激素,例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1),可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌,并具有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是肠促胰岛素分泌激素类似物,有与肠促胰岛素分泌激素类似的增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和其它抗高血糖作用。本品促进胰腺β细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素、抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空。
艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1氨基酸序列部分重叠。已证实艾塞那肽在体外可与已知的人GLP-1受体结合并激活该受体,通过cAMP和/或其它细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺β细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时,艾塞那肽可促进β细胞释放胰岛素。在体内,艾塞那肽具有与GLP-1类似的抗高血糖作用。
本品通过降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖浓度来改善血糖控制。其作用描述如下:
葡萄糖依赖性胰岛素分泌:仅在血糖升高时,艾塞那肽可快速作用于胰腺β细胞的葡萄糖应答机制,促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时,胰岛素的分泌也随之下降。
第一时相胰岛素反应:健康人在静脉注射葡萄糖后的10分钟内大量分泌胰岛素,即为“第一时相胰岛素反应”。2型糖尿病患者表现为“第一时相胰岛素反应”缺失。这种缺失是由于2型糖尿病的早期胰腺β细胞受损所致。注射治疗剂量的本品可以恢复2型糖尿病患者对静脉推注葡萄糖的第一时相胰岛素反应(图1)。与生理盐水相比,本品可显著增加2型糖尿病患者第一时相和第二时相胰岛素的分泌(两者均P<0.001)。
图1:2型糖尿病患者静注艾塞那肽或生理盐水及健康受试者静注生理盐水后胰岛素分泌率的平均值(+标准误)2型糖尿病患者接受胰岛素静脉输注6.5小时(停止注射时间[t]=-30分钟)至血浆葡萄糖浓度正常;
t=0分钟静脉推注葡萄糖(0.3g/kg,30秒;)前3小时,开始静脉输注本品或生理盐水持续5小时。
胰高血糖素分泌:对2型糖尿病患者,艾塞那肽可减缓胰高血糖素的分泌并在高血糖时降低血清胰高血糖素的浓度。通过降低胰高血糖素浓度进一步减少肝脏的葡萄糖输出,从而降低胰岛素的需求。但是,本品并不影响胰高血糖素对低血糖的正常反应。
胃排空:本品延缓胃的排空,从而使循环中食物来源的葡萄糖吸收率下降。
食物摄入:在动物和人类中,已证实给予艾塞那肽能减少食物的摄入。
药效学
餐后血糖:艾塞那肽可以降低2型糖尿病患者的餐后血糖浓度(图2)。
图2:服用二甲双胍、磺酰脲类或两药合用(N=54)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽*1天后的餐后血糖浓度的平均值(+标准误)*平均剂量(7.8微克,根据体重)皮下注射。
空腹血糖
在患有2型糖尿病且空腹高血糖患者中进行的单剂量交叉临床研究表明,注射本品后,胰岛素立即释放。与安慰剂相比,注射本品后血浆血糖浓度显著降低(图3)。
图3:2型糖尿病患者(N=12)空腹单次注射艾塞那肽*或安慰剂后血清胰岛素和血浆葡萄糖浓度的平均值(+标准误)*根据基线体重,皮下注射艾塞那肽的平均剂量为9.1微克。
毒性研究
遗传毒性
在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中,在有或没有代谢活化时,艾塞那肽均无致突变或致畸性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中,结果也呈阴性。
生殖毒性
在小鼠生殖学研究中,对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠第7天,皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽,在760微克/公斤/天剂量组,未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估,该暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的390倍。
致癌性
在一项为期104周的大鼠致癌研究中,雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽,在所有艾塞那肽剂量组雌性大鼠均观察到良性甲状腺C细胞腺瘤。二个对照组雌性大鼠的良性甲状腺C细胞腺瘤发生率分别为8%和5%,艾塞那肽低、中、高剂量组分别为14%、11%和23%,根据AUC计算,低、中、高剂量组大鼠全身暴露量分别相当于人体最大推荐利量(20微克/天)的5、22和130倍。
在一项104周致癌的小鼠研究中,小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽,即使在剂量高达250微克/公斤/天时,也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算,此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的的95倍。
储藏在使用前,于原包装盒中避光置于2-8°C(36-46°F)冷藏保存。开始使用后,百泌达在不高于25°C(77°F)的室温条件下可保存30天。不得冷冻,冷冻后不可使用!注射笔从首次使用至30天后,即使注射笔内尚余药液,也应丢弃。