产品介绍本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制,适用于单用二甲双胍、磺酰脲类,以及二甲双胍合用磺酰脲类,血糖仍控制不佳的患者。
用法用量本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5μg,每日两次,于早餐和晚餐(或每日2次正餐前,大约间隔6h或更长时间)前60分钟内给药。餐后不可给药。治疗1个月后,可根据临床反应将剂量增加至10μg。本品与二甲双胍或噻唑烷二酮类联用时,如果联用后不会因低血糖而需调整二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量,则可继续沿用原二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量。本品与磺脲类联用时,为降低低血糖的风险可考虑减少磺脲类的剂量。本品是澄清、无色的液体,如果出现颗粒或溶液混浊或有颜色则不能使用。
禁忌禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份高度敏感的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
根据AUC,当小鼠的全身暴露量为人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的3倍时,艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生长迟滞及骨骼效应。根据AUC,当兔全身暴露量(AUC)相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的12倍时,艾塞那肽可造成兔骨骼效应。尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。因而,只有当本品对胎儿的潜在益处大于潜在风险时.才考虑妊娠期间使用本品。
雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠第7天,皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽,即使剂量高达760微克/公斤/天,根据AUC,全身暴露量高达人体最高推荐剂量(20微克/天)暴露量的390倍,亦未见胚胎毒性效应。
在小鼠妊娠的第6至15天(器官发生期),皮下注射剂量为6、68、460或760微克/公斤/天的艾塞那肽.在6微克/公斤/天剂量组。观察到腭裂(有些伴有缺口)以及不规则的肋骨和颅骨的骨化,根据AUC,此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的3倍。
在兔妊娠的第6—18天(器官发生期),皮下注射剂量为0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽,在2微克/公斤/天剂量组,观察到不规则骨化。根掘AUC,此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的12倍。
从小鼠妊娠第6天至哺乳第20天(断乳),皮下注射6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽,在6微克/公斤/天剂量组,观察到产后2-4天新生仔死亡数目增加。根据AUC,此全身暴露量为人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的3倍。
哺乳妇女
尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。考虑许多药物都在人乳中分泌且艾塞那肽对哺乳婴儿潜在的临床显著不良反应,根据药物对哺乳妇女的重要性,需决定是否停止哺乳或中断给药。对哺乳小鼠的研究表明,艾塞那肽在乳汁中的浓度很低(低于或相当于皮下给药后母体血浆浓度的2.5%)。哺乳期妇女应慎用本品。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性。
老年用药已在282位65岁及以上患者和16位75岁及以上患者中对本品进行了研究,在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。
药物相互作用本品延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者,使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物,如抗生素,建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服,应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。
地高辛
口服地高辛(0.25毫克、每天一次)时,合用重复剂量的艾塞那肽(每次10微克、每日二次),可降低地高辛的Cmax17%,Tmax延迟约2.5小时,但总体稳态药代动力学暴露量(AUC)无改变。
洛伐他汀
与单独服用洛伐他汀相比,洛伐他汀(40毫克、单剂量)与艾塞那肽注射液(每次10微克、每日二次)合用,洛伐他汀AUC和Cmax分别降低约40%和28%,且Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾塞那肽对照临床试验中,已服用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液,血脂水平与基线相比无相应的改变。
赖诺普利
在服用恒定剂量赖诺普利(5-20毫克/天)的轻、中度高血压患者中,合用本品(每次10微克、每日二次).不改变赖诺普利稳态Cmax、或AUC,稳态Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩压和舒张压没有改变。
对乙酰氨基酚
在注射10微克本品后的0、1、2和4小时合用对乙酰氨基酚(单次服用1000毫克),对乙酰氨基酚AUC分别减少21%、23%、24%和14%,Cmax分别下降37%、56%、54%和41%;Tmax从单独使用时0.6小时分别延长至0.9、4.2、3.3和1.6小时。但在给予艾塞那肽注射液前1小时服用对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax则无显著变化
华法林
在健康志愿者中.毕法林(25毫克)合用重复剂量的艾塞那肽注射液(给药第1-2天:每次5微克,每日二次:给药第3-9天:每次10微克,每日二次),华法林Tmax约延迟2小时未观察到对华法林S-和R-对映体Cmax或AUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学(根据INR反应评估)特性。
药理毒理作用机制
肠降血糖素,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1),从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌,并显示出其他抗高血糖药作用。艾塞那肽是拟肠降血糖素药,可以模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用。
艾塞那肽的氨基酸序列与人类GLP-1部分重叠。艾塞那肽在体外显示可以结合并活化已知的人类GLP-1受体。这就意味着通过包括cAMP和/或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加。在葡萄糖浓度升高的情况下,艾塞那肽可促进胰岛素从β细胞中释放。体内给药后艾塞那肽模拟GLP-1的某种抗高血糖药作用。
艾塞那肽注射液通过下列作用减少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度,从而改善血糖控制。
葡萄糖依赖性胰岛素分泌:艾塞那肽注射液对胰腺β细胞对葡萄糖的应答性有急性效应,仅在葡萄糖浓度升高的情况下引起胰岛素释放。当血糖浓度下降并接近正常水平时,胰岛素分泌下降。
第一相胰岛素反应:在健康个体中,胰岛素大量分泌发生于静脉注射(IV)给与葡萄糖后10分钟内。这种分泌称为“第一相胰岛素反应”,2型糖尿病患者特征性地缺乏这种分泌。缺乏第一相胰岛素反应是由于2型糖尿病患者早期β-细胞受损。给与达到治疗剂量血浆浓度的艾塞那肽注射液能恢复2型糖尿病患者对静脉快速注射葡萄糖的第一相胰岛素反应。与生理盐水比较,用艾塞那肽注射液进行治疗的2型糖尿病患者的第一相胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌均明显增加(均p<0.001)。
在t=0min经静脉快速注射葡萄糖(0.3g/kg 30秒)前3h开始持续静脉注射艾塞那肽注射液或生理盐水5h,患者接受胰岛素静脉注射6.5h([t]=-30min时停药)使血糖浓度达到正常水平。
胰高血糖素分泌:对于2型糖尿病患者,艾塞那肽能减少高血糖期间胰高血糖素分泌,降低血清胰高血糖素浓度,使肝葡萄糖输出量降低,减少胰岛素需求。但是,艾塞那肽注射液不会损害对低血糖的正常胰高血糖素反应。
胃排空:艾塞那肽注射液可以减慢胃排空,从而减慢食物中的葡萄糖进入循环中的速率。
摄食:给与艾塞那肽可以减少动物和人类的食物摄取。
毒理
在雌雄大鼠进行了皮下快速注射给药18、70、250μg/kg/day的104周致癌性试验。在所有艾塞那肽剂量组的雌性大鼠中均观察到良性甲状腺C-细胞腺瘤。在两对照组雌性大鼠中的发生率为8%、5%,在低、中、高剂量组中为14%,11%和23%。按曲线下面积(AUC)换算,低、中、高剂量组的全身暴露量分别相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的5、22、130倍。
在小鼠进行的皮下快速注射给药18、70、250μg/kg/day的104周致癌性试验中,剂量达250μg/kg/day也未观察到肿瘤证据,按AUC换算,这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的95倍。
Ames细菌诱变性检测或用中国仓鼠卵巢细胞进行的染色体畸变试验结果表明无论伴或不伴代谢活化,艾塞那肽均不致突变或致畸变。艾塞那肽小鼠体内微核试验结果为阴性。
在小鼠生育力研究中,雄性小鼠自交配前4周开始至整个交配期,雌性小鼠自交配前2周开始至整个交配期直到怀孕7天,皮下注射6、68、760μg/kg/day。在760μg/kg/day剂量组未观察到对生育力有影响,按AUC换算,这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的390倍。
孕小鼠于怀孕第6-15天(器官发生期)皮下注射6、68、460、760μg/kg/day,在6μg/kg/day组观察到腭裂(有些有缺口)、肋骨和颅骨不规则骨化,按AUC换算,这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的3倍。
怀孕家兔于怀孕第6-18天(器官发生期)皮下注射0.2、2、22、156、260μg/kg/day,在2μg/kg/day组观察到不规则骨化,按AUC换算,这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的12倍。
孕小鼠于怀孕第6天开始至哺乳第20天(断乳),皮下注射6、68、760μg/kg/day。产后第2-4天,在6μg/kg/day组观察新生儿死亡数增加,按AUC换算,这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的3倍。
储藏在使用前,本品于原包装盒中避光于2℃-8℃(36℉-46℉)冷藏保存。
开始使用后,本品在不高于25℃(77℉)的室温条件下可保存30天。
本品不冷冻,冷冻后不可使用!
注射笔从首次使用至30天后,即使注射笔内尚余药液,也应丢弃。
本品应贮于儿童接触不到的地方!
超过有效后不得使用本品!