产品介绍为了减少耐药菌的产生,保证本品和其它抗菌药物的有效性,本品应用于治疗已证明的或基于临床资料可推断由对本品敏感细菌引起的感染。
在治疗前应获取适当的标本进行微生物学检查,以便分离和鉴定感染病原菌,并确定其对达托霉素的敏感性。
在获得细菌培养和药敏试验结果后,应考虑选择或调整抗菌药物治疗方案。如果没有上述试验数据做参考,则应根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。在等待试验结果时,可以开始经验性治疗。
本品适用于治疗下列感染:
1、复杂性皮肤及软组织感染( CSSSI):治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)、化脓链球菌无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌(仅用于万古霉素敏感的菌株)导致的复杂性肤及软组织感染。
2、金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症),以及伴发的右侧感染性心内膜炎。
使用限制:
本品不用于治疗肺炎。
本品不用于治疗由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。左侧感染性心内膜炎合并金黄色葡萄球菌血流感染患者中进行的本品临床试验数据表明,本品对这些患者疗效欠佳。尚未在人工瓣膜心内膜炎患者中对本品进行评价。
用法用量1用法
(1)药物的配制
本品包装为一次性西林瓶,每瓶含0.5g达托霉素无菌冻干粉末。本品在静脉给药前必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解。
去掉瓶上的聚丙烯瓶盖,暴露胶塞的中间部分。
通过胶塞中部缓缓将0.9%氯化钠注射液10m1注入本品瓶中,请注意将注射器针头靠在瓶壁上。
轻轻转动瓶子,确保本品粉末全部浸入。
将润湿的产品静置10分钟。
轻转动或晃动瓶子数分钟,直到溶液完全溶解。
需要注意,为了避免产生泡沫,在溶解时,溶解后避免剧烈搅动或晃动瓶子。
溶解后的本品(浓度50mg/m1)可以直接用于2分钟静脉注射给药。
当本品用于30分钟静脉滴注给药时,必须首先按上述步骤溶解,然后在含有0.9%
氯化钠注射液的50m1静脉输液袋中采用无菌操作技术进一步稀释。
(2)使用指南
注射剂在使用前需目测检查是否含有颗粒状杂质。
本品不含防腐剂或抑菌剂,配制静脉给药溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示,溶解的溶液以小瓶保存时,室温下12小时内稳定:而在冰箱(2~8℃)中保存时,48小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时,室温下12小时内稳定:在冰箱中保存48小时内稳定。在室温下总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过12小时:在冰箱中总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过48小时。
小瓶装本品仅供一次性使用。
本品可与0.9%氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。
本品不得与含右旋糖的稀释液联合使用。
本品不应使用 ReadyMED弹性输液泵( Cardinal Health,Inc.)输注。对保存在ReadyMED弹性输液泵中的本品溶液进行稳定性研究时,发现一种杂质(2-巯基苯并噻唑)从泵系统中渗透至本品溶液中。
本品与其他静脉给药药物的相容性数据有限,所以在本品单次使用小瓶中或输液袋中不得加入添加剂和其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注不同的药物,应在输注本品前后以合适的静脉溶液冲洗输液管。
(3)给药持续时间
本品静脉注射时,注射持续时间应为2分钟;静脉滴注时,滴注持续时间应为30分钟。
2、剂量
(1)复杂性皮肤及软组织感染:
按4mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中,每24小时静脉给药一次,共7~14天。
(2)金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症),以及伴发的右侧感染性心内膜炎:
按6mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中,每24小时静脉给药一次,疗程为2-6周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的期临床试验中,共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。
3、肾功能损害患者用药
对肌酐清除率(CLp)<30mL/min的患者,包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析(CAPD)的患者推荐的给药方案为每48小时给予4mg/kg(复杂性皮肤及软组织感染)或6mg/kg(金黄色葡萄球菌血流感染)(表1)。如可能,在血液透析日完成血液透析后再给予本品。
禁忌已知对达托霉素有过敏反应的患者禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
A致畸作用:妊娠期药物安全分級B
在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究,给药剂量达75mg/kg(按照体表面积计算,此剂量分别为人用剂量6mg/kg的2倍和4倍),未见因达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。然而,在孕妇中尚没有充分和严格的对照试验。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应,因此,只有在潜在益处超过可能风险的情况下,才可在妊娠期
间使用本品。
哺乳期妇女
尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因为许多药物会分泌至人乳汁中,因此哺乳期妇女应慎用本品。
儿童用药尚未在18岁以下的患者中确立本品的安全性和有效性。
老年用药在复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)的Ⅲ期对照临床试验中,534例患者接受本品治疗,其中27%的患者年龄为65岁或以上,12%的患者年龄为75岁或以上。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的Ⅲ期对照临床试验中,120例患者接受本品治疗,其中25%的患者年龄为65岁或以上,16%的患者年龄为75岁或以上。在cSS和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的Ⅲ期临床试验中,与年龄小于65岁的患者相比,年龄≥65岁的患者的临床有效率较低。另外,与年龄小于65岁的患者相比,在年龄≥65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。
健康老年受试者的达托霉素暴露剂量大于健康年轻受试者的达托霉素暴露剂量。然而在肌酐清除率(CL)≥30mL/min的老年患者中没有调整本品使用剂量的依据。
药物相互作用1羟甲基戊二酰辅酶 ACHMG-CoA)还原醇抑制剂
在健康受试者中,本品和辛伐他汀联合给药对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响,而且没有导致骨骼肌病的报告。但是, hmg-coa还原酶抑制剂可能引起肌病,表现为与肌酸磷酸激酶(PK)水平升高相关的肌痛和肌无力。在Ⅲ期金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中,之前或伴随使用 hmg-coa还原酶抑制剂的患者接受本品治疗时CPK水平升
高。由于围GCoA还原酶抑制剂与本品伴随用药在患者中的应用经验有限,因此,对于正暫时接受本品治疗的患者,应考虑停止使用 hmg-coa还原酶抑制剂。
2、药物一实验室检查相互作用
研究已经发现,当某些重组促凝血酶原激酶药物用于该试验时,达托霉素的临床相关血浆浓度可引起明显的浓度依赖性的虚假凝血酶原时间(PT)延长及国际标准化比值(INR)升高。由于达托莓素与重组促凝血酶原激酶药物间的相互作用,可能会导致一种错误的PT/INR升高的结果,而采用以下方法可使这种错误的可能性最小化,即在接近
达托霉素波谷血浆浓度时采样进行PT或INR测试。但是,即使是波谷浓度的达托霉素也有可能引起相互作用。
对于正接受本品治疗的患者,如果出现异常高的PT/NR结果,建议医生采取以下措施:
要求恰好在下一次本品给药前(即在波谷浓度时)采样,重复PT/INR的评价。如果在波谷浓度时采样的PT/INR值仍然高于预期的值,则应考虑使用其它方法对PT/INR进行评价。
对其它原因引起的异常升高的P/INR结果进行评价。
临床试验1、复杂性皮肤及软组织感染
成人
临床诊断为复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)的成年患者(表7)入组到2个随机、多国家、多中心的双盲试验中,比较本品(每24小时静脉给药4mg/kg)和万古霉素(每12小时静脉给药1g)或抗葡萄球菌半合成青霉素类(即,萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林;每日4~12g分次静脉给药)的有效性。如果明确有临床改善,静脉给药治疗至少4天后患者可以转为口服药物治疗。基线时已知患有菌血症的患者除外。按照试验方案的规定,肌酐清除率(CLCR)为30~70ml/min的患者接受低剂量本品给药,但大多数属于这一亚组的患者未进行剂量调整。
表7.cSSSI试验中入组病例的主要诊断(意向治疗人群)
注:a.对照药:万古霉素(每12小时静脉给药1g)或抗葡萄球菌的半合成青霉素类(即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林;每日4~12g分等量剂量静脉给药)
b.大部分病例随后被分类为并发蜂窝组织炎、大脓肿、或创伤性伤口感染
第一项试验主要在美国和南非进行(研究9801),而第二项(研究9901)仅在美国以外的地区进行。两项试验的设计相似,但在患者特征方面有所不同,包括糖尿病史和外周血管病史。两项试验中,共有534名患者接受本品治疗,558名患者接受了对照药治疗。大多数患者(89.7%)仅接受静脉给药。
两项试验的有效性终点都是意向性治疗(ITT)人群以及临床可评价(CE)人群的临床有效率。在研究9801中,本品治疗患者的ITT人群的临床有效率为62.5%(165/264),而对照药组为60.9%(162/266);CE人群中,本品治疗患者的临床有效率为76.0%(158/208),而对照药组为76.6%(158/206)。在研究9901中,本品治疗患者的ITT人群的临床有效率为80.4%(217/270),而对照药组为80.5%(235/292);CE人群中,本品治疗患者的临床有效率为89.9%(214/238),而对照药组为90.4%(226/250)。
微生物学可评价的患者按病原菌的有效率列在表8中。
表8.在cSSSI试验中,按不同感染病原菌分类的临床有效率(微生物学可评价人群)
注:a.对照药:万古霉素(每12小时静脉给药1g)或抗葡萄球菌的半合成青霉素类(即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林;每日4~12g分等量剂量静脉给药)
b.在中心实验室测定
在一项诊断为已知或怀疑革兰阳性菌感染的cSSSI中国患者中进行的III期、多中心、随机、研究者盲、平行组试验中,比较本品(4mg/kg每24小时)与注射用万古霉素(1g每12小时)或万古霉素转换为半合成青霉素(氯唑西林)的安全性和有效性。
本品治疗组和对照药治疗组在治疗结束(EOT)和治愈检验(TOC)评价时的临床和微生物学治疗有效率见表9。
表9在中国患者中临床和微生物学治疗有效率(CE和ME人群)
注:a.基于CE人群分析
b.基于ME人群分析
CE:临床可评价;EOT:治疗结束;ME:微生物学可评价;TOC:治愈检验。
在两个治疗组中,研究期间退热的患者比例分别为本品治疗组86.7%,对照药物组83.3%,第一次退热时间的中位值分别为本品治疗组5天,对照药物组4.5天。临床复发率分别为本品治疗组2.0%,对照药物组1.1%。
治愈检验访视时针对特定病原菌的临床疗效见表
10表10在中国患者中治愈检验(TOC)访视时基于选定的病原菌的临床有效率(ME人群)
TOC:治愈检验;ME:微生物学可评价;MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌;MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌;
2、金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎
本品对金黄色葡萄球菌菌血症的有效性通过一个随机、对照、多国家、多中心的开放试验证实。在此试验中,初次给药前连续两天的金黄色葡萄球菌血培养获得至少一次阳性结果的成年患者,无论其血样标本来源,随机分配到本品治疗(每24小时静脉给药6mg/kg)或标准治疗[每4小时静脉给药2g抗葡萄球菌属半合成青霉素(萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林)或每12小时静脉给予1g万古霉素,均在前4天内每8小时静脉给予1mg/kg庆大霉素]组。对照药组中93%的患者接受了中位时间4天的庆大霉素初始治疗,而本品治疗组仅有1人(<1%)。排除有人工瓣膜、试验药初次给药后4天内不计划去清的血管内外源性物质、严重的中性粒细胞减少、已知骨髓炎、多种菌混合血流感染、肌酐清除率<30mL/min及肺炎的患者。
入组时,采用改良Duke标准(可能、确诊、或非心内膜炎)对患者罹患心内膜炎的可能性进行分类。随后在入组5天内进行超声心动图,包括经食管超声心动图(TEE)。对照药的选择基于金黄色葡萄球菌菌株对苯唑西林的敏感性。研究中治疗的疗程取决于研究者的临床诊断。由对治疗盲态的评定委员会,采用方案中规定的临床定义以及混合的主要有效性终点(临床及微生物学有效)在治愈检验访视时,进行最终诊断和对疗效检查的结果评估(末次给药后6周)。
共有246例(124例本品,122例对照药)年龄≥18岁的金黄色葡萄球菌菌血症患者随机入组到位于美国和欧洲的48个研究中心。在ITT人群中,120例患者接受了本品治疗,115例患者接受对照药物治疗(62例接受抗葡萄球菌属半合成青霉素,53例接受万古霉素)。35例以半合成青霉素治疗的患者在未确定金黄色葡萄球菌分离株敏感性的期间,在第1~3天接受了万古霉素给药。ITT人群中235名患者的中位年龄为53岁(范围为21~91);30/120(25%)本品治疗组和35/115(32%)对照组的患者年龄≥65岁。在235名ITT患者中,两组共有141人(60%)为男性,156人(66%)为高加索人。此外,ITT人群中176人(75%)有全身炎症反应综合症(SIRS),85人(36%)在金黄色葡萄球菌菌血症发病前30天内进行了手术。89名(38%)患有甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症。基于改良的Duke标准的入组诊断中,37例(16%)确诊,144例(61%)可能,以及54例17(23%)无心内膜炎。按照评定委员会的判断,37名入组组确诊的心内膜炎患者中,最终诊断均为(100%)感染性心内膜炎,144名入组诊断为可能的心内膜炎患者中,15例(10%)最终诊断为感染性心内膜炎。54名入组诊断为无心内膜炎的患者中,1例(2%)最终诊断为感染性心内膜炎。
意向治疗人群,按照评定委员会的评价,共有182例菌血症和53例感染性心内膜炎,包括35例右侧心内膜炎和18例左侧心内膜炎。182例菌血症的患者中,有121例为复杂性金黄色葡萄球菌菌血症。复杂性菌血症定义为至少连续两天的血培养标本中分离出金黄色葡萄球菌,和/或感染灶迁移(涉及深部组织),以及患者按改良的Duke标准分类为无心内膜炎。单纯性菌血症定义为只在一天的血培养标本中分离出金黄色葡萄球菌,并且无假体材料感染,以及按改良的Duke标准分类为无心内膜炎。临床试验中使用的右侧感染心内膜炎(RIE)定义为,按照改良的Duke标准分类为确诊或可能的心内膜炎,超声心动图没有证据表明为素因性病理,或活动性二尖瓣/主动脉瓣受累。复杂性RIE包括无静脉注射毒品、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)血培养阳性、血清肌酐≥2.5mg/dL、或有肺外感染病灶证据的患者。进行静脉注射毒品、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)血培养阳性、血清肌酐<2.5mg/dL、没有肺外感染病灶证据的患者则为单纯性RIE。
本试验的综合主要有效性终点为:评定委员会在治愈检验访视(末次用药后6周)时评价的ITT及符合方案(PP)人群的有效率。评定委员会评价的ITT人群的总有效率在本品治疗的患者中为44.2%(53/120),在对照药治疗的患者中为41.7%(48/115)(差异=2.4%[95%CI,-10.2,15.1])。PP人群的总有效率在本品治疗的患者中为54.4%(43/79),在对照药治疗的患者中为53.3%(32/60)(差异=1.1%[95%CI,-15.6,17.8])。
评定委员会的有效率见表11。
表11.在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中评定委员会评定的在治愈检验时的有效率(意向治疗人群)
a.对照药:包括万古霉素(每12小时静脉给药1g)或抗葡萄球菌半合成青霉素类(即,萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、或氟氯西林;每4小时静脉给药2g),均合并小剂量庆大霉素开始给药
b.按照改良的Duke标准
c.95%可信区间
d.97.5%可信区间(进行多样性调整)
e.99%可信区间(进行多样性调整)
18例(18/120)本品组的患者和19/116例对照组的患者在试验期间死亡。其中包括3/28例本品治疗的和8/26例对照药治疗的心内膜炎患者,以及15/92例本品治疗的和11/90例对照药治疗的菌血症患者。在持续或复发金黄色葡萄球菌感染的患者中,8/19例本品治疗的和7/11例对照药治疗的患者死亡。
总体上,本品和对照药组在金黄色葡萄球菌菌血症的清除时间上没有差异。MSSA患者的中位清除时间为4天,MRSA患者为8天。
评定委员会将19/120(16%)例本品治疗的患者(12例MRSA、7例MSSA)和11/115(10%)例对照药治疗的患者(9例MRSA以万古霉素治疗,2例MSSA以抗葡萄球菌属半合成青霉素治疗)评价为由于金黄色葡萄球菌感染持续或复发导致的治疗失败。在所有治疗失败的病例中,6例本品治疗的患者和1例万古霉素治疗的患者由中心实验室在治疗期间或其后测得MIC升高(敏感性减低)。绝大多数金黄色葡萄球菌感染持续或复发而治疗失败的患者患有深在部位的感染且未接受必要的手术干预。
儿童菌血症患者(1~17岁):
金黄色葡萄球菌菌血症儿童患者临床试验是一项前瞻性、多中心、随机、对照试验,治疗年龄为1~17岁的儿童菌血症患者。排除了基线时已知有心内膜炎和肺炎的患者。通过逐步法将患者分为3个年龄组,并根据年龄每日给予一次相应剂量的本品,共42天。评估的不同年龄组和剂量如下:接受7mg/kg本品治疗的青少年(12~17岁)(n=14),接受9mg/kg本品治疗的儿童(7~11岁)(n=19),接受12mg/kg本品治疗的儿童(2~6岁)(n=22)。没有1~<2岁年龄的患者入组。
患者按2:1比例随机接受本品或标准治疗(SOC)对照药物,包括万古霉素、半合成青霉素、首次传代头孢菌素或克林霉素的静脉治疗。经证实有临床改善后(不需要最低剂量静脉给药),患者可转为口服治疗。
本研究的主要目的是评估本品的安全性。在治愈检测(TOC,未次给药后7~14天)时,根据症状缓解或改善判定其临床终点。以盲态的方式验证研究者观察的终点。
在这82例随机入组本研究的受试者中,81例受试者接受了本品或对照药物,并被纳入安全性评价人群,并有73例在基线处被证明为金黄色葡萄球菌菌血症。其中,51例受试者随机进入治疗组,22例患者随机进入对照组。平均IⅣV给药治疗时间为12天,范围从1到44天。48例受试者改用口服药物治疗。平均口服治疗时间为21天。在第7~14天最后一次给药(静脉和口服)(TOC访视)后确定的治疗组和对照药物组的临床成功率分别为88%(45/51)和77%(17/22)。
药理毒理药理作用
(1)微生物学
达托霉素属于环脂肽类抗生素,在临床上用于治疗因需氧革兰阳性菌导致的感染达托霉素的体外抗菌谱覆盖大多数与临床有关的革兰阳性病原菌。
达托霉素在体外对革兰阳性菌显示出快速、浓度依赖性的杀菌活性。采用肉汤稀释法得出的时间-杀菌曲线和最小杀菌浓度/最小抑菌浓度(MBC/MO)比值已经证实达托霉素的上述活性。在模拟的心内膜赘生物中,达托霉素对稳定期金黄色葡萄球菌仍保持其体外杀菌活性。尚不知该结果的临床意义。
作用机制:达托霉素的作用机制不同于任何其他的抗生素。达托霉素与细菌细胞膜结合,并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的这种缺失抑制DNA、RMA和蛋白质的合成,最终导致细菌细胞死亡。
耐药机制:达托霉素耐药机制尚不完全清楚。目前,尚无已知的可转移成分能导致达托霉素的耐药性。
复杂性皮肤及软组织感染( CSSSD试验:在一组Ⅱ期和关键性Ⅲ期cSs临床试验中,在两名细菌感染的患者中发现了达托霉素不敏感菌株。一个不敏感菌株是从一名进行I期临床试验的患者体内分离出的金黄色葡萄球菌,该患者在最初的5天治疗时,使用的本品剂量低于方案规定的剂量。另一个不敏感菌株是从一项抢救试验中的一名患者(其患有感染的慢性褥疮)体内分离出的粪肠球菌。
金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎和其它上市后试验:在随后的临床试验中,分离
到不敏感性菌株:从一项特许使用未认可药物试验中的1名患者,以及从金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中的7名患者分离出金黄色葡萄球菌菌株:从一项耐万古霉素肠球菌(RE)试验中的1名患者体内分离出一株屎肠球菌。
与其它抗菌药物的相互作用:已经对达托霉素与其它抗菌药物间的相互作用进行了体外研究。通过杀菌曲线研究尚未观察到有拮抗作用。体外研究显示,达托霉素与氨基糖苷类、B-内酰胺类抗菌剂和利福平对某些葡萄球菌菌株(包括某些甲氧西林耐药菌株)和肠球菌(包括某些万古霉素耐药菌株)的抗菌活性具有协同作用。
体内和体外活性:
研究表明,如适应症中所描述,达托霉素对体外和临床感染中的下列大多数革兰阳性分离菌株均具有抗菌活性。
革兰阳性菌:
粪肠球菌(万古霉素敏感菌株)
金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)
无乳链球菌本
乳链球菌似马亚种
储藏遮光、密闭,在冷处(2-8℃)保存。