产品介绍本品是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
用法用量本品在静脉滴注前先使用5ml专用溶媒溶解,再稀释至2-5mg/ml。本品不宜用于静脉推注。建议本品的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/㎏,稀释后每瓶滴注时间须1至2小时以上。成人用药静脉滴注首次给药时第一天均应给予负荷剂量,以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。详细剂量见下表:静脉滴注负荷剂量(第1个24小时)每12小时给药1次,每次6mg/㎏(适用于第1个24小时)维持剂量(开始用药24小时以后)每日给药2次,每次4mg/kg由于口服片剂的生物利用度很高(96%),所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。剂量调整在使用本品治疗过程中,医生应当严密监测其潜在的不良反应,并根据患者具体情况及时调整药物方案,参见[不良反应]和[注意事项]。静脉给药:如果患者不能耐受每日2次,每次4mg/kg静脉滴注,可减为每日2次,每次3mg/kg;与苯妥因或利福布丁合用时,建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次,每次5mg/kg,参见[注意事项]和[药物相互作用]。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。肾功能损害者用药中度到严重肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)的患者应用本品时,此种患者宜选用口服给药,除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平,如有异常增高应考虑改为口服制剂给药。伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少量药物,无需调整剂量。肝功能损害者用药急性肝损害者(谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高)无需调整剂量,但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B)伏立康唑的负荷剂量不变,但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者(Child-pughC)应用本品的研究。有报道本品与肝功能试验异常增高和肝损害的体征(如黄疸)有关,因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。儿童用药2岁以下:本品在2岁以下小儿中的有效性与安全性尚未建立,因此不推荐在2岁以下小儿中应用。2岁以上:目前尚未建立足够的临床安全有效性经验。曾在一项治疗性研究中供入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例,分别给予伏立康唑的维持剂量,即每12小时一次,每次4mg/㎏,12例(55%)患者治疗有效。鉴于目前对于伏立康唑对2岁以上儿童的安全性和有效性经验尚不丰富,临床应用应当在有经验的医生的指导下认真权衡利弊后谨慎使用。静脉制剂配制方法溶解使用注射用伏立康唑时,先用5ml专用溶媒溶解,摇动药瓶直至药物粉末溶解。稀释伏立康唑稀释后的终浓度应为2~5mg/mL,溶解后的溶液应进一步稀释。本品可以采用下列注射液稀释;5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液。本品与其他溶液的相容性尚不清楚。本品稀释后必须立即使用。本品仅供单次使用,未用完的溶液应当弃去。只有清澈的、无颗粒的溶液才能使用。配伍禁忌伏立康唑禁止与其他药物,包括肠道外营养剂(如Aminofusin10%Plus)在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin10%Plus物理不相容,二者在4℃储存24小时后可产生不溶性微粒。伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与伏立康唑存在配伍禁忌,该稀释剂的弱碱性可使伏立康唑在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏,但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠静脉注射液作为稀释剂。本品与其它浓度的碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。
禁忌本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。本品禁止与CYP3A4底物,特非那定,阿司咪唑,西沙必利,匹莫齐特或奎尼丁合用,因为本品可使上述药物的血药浓度增高,从而导致Q-T间期延长,并且偶见尖端扭转型室性心动过速(参见[药物相互作用])。本品禁止与利福平,卡马西平和苯巴比妥合用,后者可以显著降低本品的血浓度。本品不可与麦角生物碱类药物(麦角胺,二氢麦角胺)合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物,二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。西罗莫司与伏立康唑合用时,前者的血浓度可能显著增高,因此这两种药物不可同时应用。本品禁止与利托那韦(每次400mg,每12小时一次)合用。健康受试者同时应用利托那韦(每次400mg,每12小时一次)与伏立康唑,伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg,每12小时一次用于抑制CYP3A,从而使其他抗逆转录病毒药物浓度增高,但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。本品禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时,伏立康唑血药浓度显著降低,依非韦伦的血药浓度则显著增高。本品禁止与利福布丁同时应用。二者合用,伏立康唑血药浓度显著降低,利福布丁的血浓度则显著增高。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
目前尚无足够数据来评价伏立康唑在孕妇中使用的安全性。
动物实验显示本品有生殖毒性,但对人体的潜在危险性尚未确定。
伏立康唑不宜用于孕妇,除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。
育龄期妇女
育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。
哺乳期妇女
尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。当开始使用伏立康唑时必须停止哺乳。
生育能力
在动物研究中,雄鼠和雌鼠未显示生殖能力受损。
儿童用药2~<12岁的儿童和轻体重青少年(12~14岁且体重<50kg)以及青少年(12~14岁且体重≥50kg;15~17岁者)的安全有效性已经建立,应严格遵照所推荐的剂量应用,详见【用法用量】项下内容。本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立。
老年用药一项多剂量口服给药的研究中,健康老年男性(≥65岁)的Cmax和AUCτ较健康年轻男性(18~45岁)分别高61%和86%。但健康老年女性(≥65岁)的Cmax和AUCτ与健康年轻女性(18~45岁)无显著差异。
治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者应用本品无需调整剂量。
药物相互作用以下为伏立康唑与其他药物的相互作用和其他类型的相互作用
伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢,并抑制细胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高或降低伏立康唑的血药浓度,因此,本品可能会增高通过CYP450同工酶代谢的物质的血浓度。
除非特别注明,药物相互作用的研究在健康成年男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法,每次口服200mg,每日2次,直到达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。
正在使用能使QT间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑。与伏立康唑合用时,通过CYP3A4同功酶代谢的药物(如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、哌迷清)血药浓度可能会增高,因此,禁止这两种药物合用。
药物相互作用表
伏立康唑与其它药物之间的相互作用详见下表(每日1次用“QD”表示,每日2次用“BID”表示,每日3次用“TID”表示,未确定用“ND”表示)。每个药代动力学参数的箭头方向是基于各参数几何平均值比值的90%置信区间确定,位于80~125%范围之内(↔)、之下(↓)或之上(↑)。星号(*)表示二者之间有相互作用。AUCτ、AUCt和AUC0-∞分别表示给药间隔、从零到血液中可检测到药物的时间以及从零到无穷的药时曲线下面积。
该表格中的相互作用按下列顺序阐述:禁止合用;合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测;最后是无明显药代动力学相互作用,但可能在临床治疗中受到关注。
临床试验在本节中,临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效。
1、曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效
体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。在一项开放、随机、多中心的研究中,比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益,疗程为12周。在第1个24小时内,每12个小时静脉滴注6mg/kg负荷剂量的伏立康唑。之后,每12个小时使用4mg/kg的维持剂量,持续至少7天。然后,转为口服剂型治疗,每12小时服用200mg。静脉滴注伏立康唑的治疗时间中位数为10天(范围2~85天)。在静脉滴注伏立康唑治疗后,口服伏立康唑治疗时间的中位数是76天(范围2~232天)。
治疗组和对照组的总有效率分别为53%和31%(基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常)。治疗组第84天生存率显著高于对照组。此外,伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势,并具有显著的临床意义和统计学意义。
这项研究证实了早期一项前瞻性研究的结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者,包括移植物抗宿主病,特别是颅内感染(通常死亡率为100%)患者,经本品治疗后获得了良好效果。
本项研究包括了伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。
2、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症
一项以两性霉素B继予氟康唑的序贯疗法为对照的开放、对照研究证实了伏立康唑作为念珠菌血症初始治疗的有效性。该研究纳入370例证实为念珠菌血症的非中性粒细胞减少患者(12岁以上),其中248例接受伏立康唑治疗。9例伏立康唑组和5例两性霉素B继予氟康唑序贯组的患者,同时还存在经真菌学证实的深部组织感染。该研究排除了肾功能衰竭的患者。两组中位治疗时间均为15天。主要分析中,“治疗有效”由对给药方案处于盲态的数据审核委员会(DRC)进行评价,“治疗有效”定义为:治疗结束后(EOT)12周时,所有感染症状和体征缓解/改善,同时念珠菌从血液里和感染的深部组织清除。EOT后12周没有接受评价的患者视为治疗失败。该分析示两治疗组均有41%的患者治疗有效。
次要分析采用最近一个可评价时间点(即:EOT,或EOT后2,6,或12周)的DRC评价结果,伏立康唑与两性霉素B继予氟康唑序贯治疗的成功率分别为65%和71%。对于不同时间点的研究者评价的有效率结果列于下表:
3、严重的难治性念珠菌感染
本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病),这些患者以接受过抗真菌治疗,特别是氟康唑,但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例(15例治愈,9例好转)。对氟康唑耐药的非白念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好转)感染治疗有效。有限的药敏资料也支持了临床疗效。
4、足放线病菌属和镰刀菌属感染
伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效:
足放线病菌属:伏立康唑治疗组中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者16例(6例治愈,10例好转);7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效(均为好转)。此外,3例混合(1种以上病原菌,其中包括足放线病菌属)感染者中1例治疗有效。
镰刀菌属:伏立康唑治疗组17例患者,7例有效(3例治愈,4例好转)。这7例患者中,3例为眼感染,1例为窦感染,3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染,其中2例治疗有效。
上述罕见病原菌感染中,大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。
5、侵袭性真菌感染(IFI)的初级预防-在接受HSCT且先前未发生确诊或临床诊断侵袭性真菌感染(IFI)的患者中的疗效
一项针对接受异基因HSCT且先前未发生确诊或临床诊断IFI的成人或青少年患者所进行的开放性、对照、多中心研究比较了使用伏立康唑与伊曲康唑进行初级预防的疗效。“治疗有效”定义为:接受HSCT后能够持续使用研究药物预防达100天(中断治疗不大于14天),以及接受HSCT后存活180天且未发生确诊或临床诊断的侵袭性真菌感染(IFI)。修正的意向性治疗(MITT)研究组包括465位接受异体HSCT的患者,其中45%的患者患有急性骨髓性白血病(AML)。所有患者中有58%采用清髓性预处理方案。患者在接受HSCT后立即开始使用研究药物进行预防:224位接受伏立康唑,241位接受伊曲康唑。在MITT研究组中,使用研究药物进行预防的中位持续时间分别为伏立康唑组96天,伊曲康唑组68天。
下表列出了治疗有效率和其他次要终点:
*主要研究终点
**调整随机分组后得到的比例差、95%CI和p值
下表分别列出患有AML和采用清髓性预处理方案的患者到第180天时的突破性IFI发生率和主要研究终点(第180天时治疗有效):
*主要研究终点
**采用5%的边际误差,非劣效性得到证实
***调整随机分组后得到的比例差和95%CI
*主要研究终点
**采用5%的边际误差,非劣效性得到证实
***调整随机分组后得到的比例差和95%CI
侵袭性真菌感染(IFI)的次级预防-在接受HSCT且先前发生确诊或临床诊断侵袭性真菌感染(IFI)的患者中的疗效
一项针对接受异基因HSCT且先前发生确诊或临床诊断IFI的成人患者所进行的开放性、非对照、多中心研究评估了使用伏立康唑进行次级预防的疗效。主要终点为接受HSCT后第一年期间确诊或临床诊断IFI的发生率。MITT研究组包括40位先前发生IFI的患者,其中31例为曲霉病,5例为念珠菌病,4例为其他IFI。在MITT研究组中,使用研究药物进行预防的中位持续时间为95.5天。
在接受HSCT后的第一年期间,有7.5%(3/40)的患者发生确诊或临床诊断IFI,包括一例念珠菌血症病例、一例赛多孢子菌病病例(两例皆为先前IFI的复发)、以及一例接合菌病病例。第180天时的生存率为80.0%(32/40),而1年时的生存率为70.0%(28/40)。
6、疗程
临床研究中,705例患者伏立康唑的疗程超过12周,164例超过6个月。
7、儿童用药经验
在两项前瞻性、开放性、非对照、多中心临床试验中,53例2岁到<18岁的儿童患者接受了伏立康唑治疗。一项研究入组了31例拟诊、确诊或临床诊断患有侵袭性曲霉病(IA)的患者,其中14例为确诊或临床诊断患有IA的患者,被纳入到MITT疗效分析中。第二项研究入组了22例需要进行初始或挽救治疗的侵袭性念珠菌病(包括念珠菌血症[ICC]和食道念珠菌病[EC])患者,其中17例被纳入到MITT疗效分析中。对于IA患者,第6周时的整体总有效率为64.3%(9/14),2岁到<12岁和12岁到<18岁的患者的总有效率分别为40%(2/5)和77.8%(7/9)。对于ICC患者,EOT时的总有效率为85.7%(6/7),对于EC患者,EOT时的总有效率为70%(7/10)。2岁到<12岁和12岁到<18岁的患者的整体有效率(ICC和EC合并)分别为88.9%(8/9)和62.5%(5/8)。
8、对于QT间期的临床研究
一项单剂随机、安慰剂对照、交叉研究评价了伏立康唑和酮康唑对QT间期的影响。健康受试者分别口服伏立康唑800mg、1200mg、1600mg和酮康唑800mg,安慰剂校正后的平均最大QT间期延长时间分别为5.1毫秒、4.8毫秒、8.2毫秒和7.0毫秒。任何一组受试者QT间期的延长时间与基线相比均不超过60毫秒。未发现有受试者QT间期超过500毫秒这一潜在临床相关阈值。
9、确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者的疗效
在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心的研究中,证实了伏立康唑在确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者中的疗效。共计77名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选研究,并接受伏立康唑治疗。主要终点为,第6周总体疗效评价时改良的意向治疗人群(MITT)的治疗成功率(定义为“痊愈”或“改善”的受试者比例),其结果高达74.3%(95%CI:62.4%,84.0%),且与在符合方案人群(PP)中的结果相当,具体见下表。本研究的次要疗效终点包括:第6周时的临床改善率77.1%(95%CI:65.6%,86.3%)、内镜检查/影像学改善率52.9%(95%CI:40.6%,64.9%)、真菌学清除率(定义为“清除”或“假定清除”)58.6%(95%CI:46.2%,70.2%),以及第6周时改良的意向治疗人群的再次感染率1.4%(95%CI:0.0%,7.7%)。
确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者的疗效在第6周时的总体疗效评价
MITT,改良的意向治疗。PP,符合方案。CI,置信区间(基于Exact法)。IV,静脉内,LOCF,末次观察值结转。
a仅包括序贯口服剂型治疗或采用静脉剂型治疗完成研究的受试者。
b主要终点。
c针对改良的意向治疗分析的末次观察值结转。仅纳入符合方案分析中的完成随访的受试者。
药理毒理药理作用
作用机制
伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。伏立康唑对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。
微生物学
临床研究表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉;念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(定义为好转或治愈)。
其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属,包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。
体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的浓度范围,可以抑制大多数的菌株。
体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不清楚。
治疗前应采集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应据此调整用药方案。
药敏试验方法
曲霉菌属和其他丝状真菌
曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。
念珠菌属
伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI)M27微量肉汤稀释法的48小时最低抑菌浓度(MIC)读数结果,或M44纸片扩散法24小时抑菌圈直径读数结果。
微量肉汤稀释法技术:该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC),通过MIC可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC应采用标准化方法在第48小时测定,该方法需要用微量稀释法(肉汤)标准接种物浓度和标准伏立康唑粉末浓度的方法。MIC值应按照下表中的折点标准进行解读。
扩散法技术:该定性方法需测量抑菌圈直径,能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度,使用经1微克伏立康唑浸透的纸片在第24小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。
注:目前的数据不足以证明光滑念珠菌和伏立康唑的体外药敏试验和临床结果之间的相关性。报告结果为敏感(S)时表示,抗菌药物在感染部位达到通常可达到的浓度时很可能能够抑制微生物生长。报告为中介(I)则表示结果可疑,如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感,应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或高剂量使用该药物时,此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲区,以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告结果为耐药(R)时表示,抗菌药物即使在感染部位达到通常可达到的浓度,也可能无法抑制病原体生长;应选择其他疗法。
质量控制
标准化药敏试验方法需要使用实验室控制来监控和确保试验用品和试剂、试验操作人员技术的准确性和精确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末来测定的。对于使用1μg纸片的稀释技术需要符合下表的标准。
注:质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株,无临床意义。
*由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异,尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。
ATCC是美国标准生物品收藏中心的注册商标。
在动物模型中活性
伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中,对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌属[白念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念
珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效,该研究的终点是:感染动物的生存期延长和/或靶器官的
真菌负荷减轻。在一项试验中,伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢感染有效。
耐药性
现已知有伏立康唑耐药性发展的可能。耐药机制可能包括ERG11基因突变(该基因负责编码目标酶,羊毛甾醇14α-去甲基化酶)、ATP结合盒外排转运蛋白(即念珠菌耐药性CDR泵)基因表达的上调以及降低药物靶向结合能力,或者这些机制的混合。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。
对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。
毒理研究
遗传毒性
在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑,可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames试验、CHO试验,小鼠微核试验或DNA修复试验(程序外DNA合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。
生殖毒性
在类似于人类治疗剂量的暴露量下,伏立康唑对雄性和雌性大鼠的生殖能力均未见损害。伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在围产期研究中,大鼠给予低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,妊娠时间延长、分娩时间延长、引起难产导致母鼠死亡、围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,包括降低雌二醇的水平。
致癌性
在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌性研究。大鼠分别经口给予伏立康唑6、18或50mg/kg(按mg/m2计算,分别为常用维持剂量的0.2、0.6或1.6倍)。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。小鼠分别经口给予10、30或100mg/kg伏立康唑(按mg/m2计算,分别为常用维持剂量的0.1、0.4或1.4倍),在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。
其他
重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和犬的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。
在赋形剂磺丁基倍他环糊精钠(SBECD)的非临床研究资料中,重复给药毒性研究显示,SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。因为在豚鼠最大化试验
(GMPT)中得到阳性结果,处方者应当了解静脉制剂有引起超敏的可能性。遗传毒性和生殖毒
性研究显示赋形剂SBECD对人类无特殊危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂,有证据显示其对啮齿类动物有致癌性,所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果,静脉制剂的疗程不应超过6个月。
储藏常温遮光,密封,在干燥处保存。