产品介绍非小细胞肺癌
本品与顺铂联合用于既往未接受过化疗的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。不推荐本品在以组织学为鳞状细胞癌为主的患者中使用。
恶性胸膜间皮瘤
本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
用法用量本品必须在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉输注。
其溶液的配制必须按照“静脉输注溶液的配制”的说明进行。
本品与顺铂联用:
恶性胸膜间皮瘤和非鳞状细胞型非小细胞肺癌
本品的推荐剂量为500mg/m2体表面积(BSA),静脉输注10分钟以上。每21天为一周期,在每周期的第1天给药。顺铂的推荐剂量为75mg/m2 BSA,静脉输注时间应超过2小时,应在21天周期的第1天培美曲塞给药结束约30分钟后再给予顺铂。接受顺铂治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案(具体给药建议可参见顺铂说明书)。
预服药物
补充维生素
为了减轻毒性,必须指导接受培美曲塞治疗的患者每日口服低剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素。在首次培美曲塞给药前7天中,至少有5天每日必须口服一次叶酸而且在整个治疗过程中以及培美曲塞末次给药后21天应继续口服叶酸。在培美曲塞首次给药前一周中,患者还必须接受一次维生素B12肌肉注射,此后每3个周期注射一次。在以后的维生素B12注射时,可以与培美曲塞安排在同一天。在临床试验中,所试验的叶酸剂量范围为350~1000μg,维生素B12的剂量为1000μg。临床试验中最常使用的叶酸口服剂量是400μg(见【注意事项】)。
补充皮质类固醇
在没有接受皮质类固醇预服给药的患者中,皮疹的发生更多见。地塞米松(或同类药物)预服给药可以降低皮肤反应的发生率和严重程度。在临床试验中,培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天进行了地塞米松4 mg每日两次口服给药(见【注意事项】)。
实验室监测和剂量调整的建议监测
所有接受培美曲塞的患者均应进行全血细胞计数检查,包括血小板计数。应对患者的最低值和恢复情况进行监测,在临床试验中,在每次给药前及每周期的第8和15天进行检查。每次给药前还应进行定期的生化检查,以评估肾功能和肝功能。只有当绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1500cells/mm3、血小板计数≥100,000cells/mm3,肌酐清除率≥45mL/min,总胆红素≤1.5倍正常值上限,碱性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT或SGPT)≤3倍正常值上限时,患者才能开始下一个周期的治疗。如果肿瘤累及肝脏,碱性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(见【注意事项】)。
剂量调整
在下一个治疗周期开始时,需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。为了获得充分的恢复时间,可以延迟治疗。待恢复后,应根据表1-3中的指南对患者再次治疗,表1-3中的指南适用于培美曲塞单药治疗或与顺铂联合用药时的剂量调整。
表1: 血液学毒性所致培美曲塞和顺铂的剂量调整
绝对中性粒细胞最低值<500/mm3和血小板最低值³50,000/mm3
原剂量的75%(培美曲塞和顺铂)
血小板最低值<50,000/mm3,无论绝对中性粒细胞最低值如何
原剂量的75%(培美曲塞和顺铂)
血小板最低值<50,000/mm3伴出血a,无论绝对中性粒细胞最低值如何
原剂量的50%(培美曲塞和顺铂)
a NCI 的CTC标准(CTC v2.0;NCI,1998)³CTC 2级出血的定义。CTC=通用毒性反应标准。
如果患者发生³3级的非血液学毒性(不包括神经毒性),应暂停本品治疗,直至恢复到治疗前水平或稍低于治疗前水平。应按照表2指南的要求恢复治疗。
表2: 非血液学毒性所致培美曲塞和顺铂的剂量调整a,b
培美曲塞剂量(mg/m2)
顺铂剂量(mg/m2)
除粘膜炎之外的任何3级或4级毒性
原剂量的75%
原剂量的75%
需要住院的腹泻(不分级别)或3级、4级腹泻
原剂量的75%
原剂量的75%
3级或4级粘膜炎
原剂量的50%
原剂量的100%
a NCI 的CTC标准
b不包括神经毒性(见表3)
出现神经毒性,本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3级或4级神经毒性,应停止治疗。
表3: 神经毒性所致培美曲塞和顺铂的剂量调整
CTC分级
培美曲塞剂量(mg/m2)
顺铂剂量(mg/m2)
0-1
原剂量的100%
原剂量的100%
2
原剂量的100%
原剂量的50%
a NCI 的CTC标准(CTC v2.0;NCI,1998)
停药建议
如果患者经历2次减量后,再次发生了任何血液学或非血液学3或4级毒性,应中止培美曲塞治疗,如果发生了3或4级神经毒性,应立即停止治疗。
肾损害的患者
在临床试验中,除对所有患者给予的剂量调整建议外,肌酐清除率≥45mL/min 的患者不需要剂量调整。因为肌酐清除率低于45mL/min的治疗患者数量不足,无法为该组患者提供剂量调整建议(见【药代动力学】)。 因此,根据标准Cockcroft和Gault公式计算(见下面)或根据Tc99m-DPTA血清清除率法测量的肾小球滤过率(GFR)来算得肌酐清除率,如果患者的肌酐清除率<45mL/min,不应进行培美曲塞给药。
男:
[140 – 年龄] × 实际体重 (kg)
= mL/min
72 ×血清肌酐 (mg/dL)
女:
男性肌酐清除率估计值× 0.85
在肌酐清除率<80 mL/min的患者中进行培美曲塞与非甾体类抗炎药(NSAID)合并给药时,应予以谨慎(见【药物相互作用】)。
肝损害的患者
没有发现AST(SGOT)、ALT(SGPT)或总胆红素与培美曲塞药代动力学之间的关系。没有对肝损害的患者,例如胆红素>1.5倍正常值上限和/或转氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝脏转移)或>5.0倍正常值上限(存在肝脏转移)的患者进行特别的研究。
配药及给药注意事项
如同其它有潜在毒性的抗癌药物一样,应谨慎处理和配制培美曲塞溶液。建议带手套。如果培美曲塞溶液与皮肤接触,立即使用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果粘膜接触了培美曲塞,用清水彻底冲洗。
培美曲塞不是起疱剂。对培美曲塞外渗无特别解毒剂。到目前为止鲜有培美曲塞严重外渗的报告。培美曲塞外渗处理可按照当地对非起疱剂外渗处理的常规方法进行。
静脉输注溶液的配制1. 应无菌操作进行重新溶解和进一步稀释培美曲塞静脉输注溶液。
2. 计算本品用药剂量及用药瓶数。每瓶含一定量的过量培美曲塞以保证抽取量达到标示量。
3. 规格为0.1g时:每瓶100mg药品用4ml不含防腐剂的9mg/mL(0.9%)氯化钠注射液溶解成浓度为25mg/mL的溶液,慢慢旋转直至粉末完全溶解;所得的溶液澄清,颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。重新溶解溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。
规格为0.2g时:每瓶200mg药品用8mL不含防腐剂的9mg/mL(0.9%)氯化钠注射液溶解成浓度为25mg/mL的溶液。慢慢旋转直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清,颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。重新溶解溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。
4. 静脉输注前必须观察药液有无颗粒物及颜色变化;如果发现不溶性微粒,不能输注。
5. 重新溶解的培美曲塞溶液必须用不含防腐剂的9mg/mL(0.9%)氯化钠注射液进一步稀释至100 mL,静脉输注10分钟以上。
6. 在冷藏或室温及光照条件下,重新溶解的培美曲塞溶液及输注溶液的化学和物理特性可在重新溶解后24小时内保持稳定。按上述要求制备的培美曲塞重新溶解液和输注溶液中均不含抗菌防腐剂,仅供一次使用,应废弃未使用的溶液。
7. 按上述要求配制的培美曲塞适用于聚氯乙烯(PVC)给药装置和静脉输液袋。
8. 在静脉输注前,仅推荐使用0.9%的氯化钠注射液(无防腐剂)用于重新溶解及静脉输注前的进一步稀释。培美曲塞与含钙稀释剂物理性质不相容,包括乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP),因此,不应使用这些溶液。尚未研究培美曲塞与其它药物和稀释剂的联合使用,因此,不推荐将培美曲塞与其它药物和稀释剂联用。
禁忌禁用于对培美曲塞或药品其它成分有严重过敏史的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:妊娠妇女接受培美曲塞治疗可能对胎儿有害。妊娠6天〜15天的小鼠,静脉予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞,有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量(大约为人类推荐剂量的1/833)培美曲塞即可引起胎儿畸形(距骨和头颅骨的不完全骨化),5mg/kg时可导致腭裂(相当于人类推荐剂量的1/33)。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加,同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受培美曲塞治疗的研究,因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期间怀孕,应告知可能对胎儿的潜在危险。
哺乳:培美曲塞或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。但是培美曲塞可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害,接受培美曲塞治疗的母亲应停止哺乳。
儿童用药儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
老年用药按照所有患者的剂量调整方法进行,无需特殊方案(参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分)
药物相互作用化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学,培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。
维生素-同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。
细胞色素P450酶对药物代谢-体外肝微粒体蛋白中研究结果显示,培美曲塞未导致通过CYP3A酶,CYP2D6酶,CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为,如果按照推荐的给药日程(每21天1次),培美曲塞对任何酶均无明显诱导作用。
阿司匹林-给予低到中等剂量(每6小时325mg)的阿司匹林,未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。
布洛芬-肾功能正常患者,布洛芬每日剂量为400mg,4次/日时,可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加约20%)。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。
培美曲塞主要通过肾小球滤过和肾小管的排泄作用,以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟培美曲塞的清除,同时给予增加肾小管负担的其他药物(如丙磺舒)也可能延迟培美曲塞的清除。
对于肾脏功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者,培美曲塞可以和布洛芬同时用药(400mg,4次/日),但是对于有轻到中度肾功能不全(肌酐清除率在45到79ml/min之间)的患者,培美曲塞与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者,在应用培美曲塞治疗前2天、用药当天和用药后2天,不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。
长半衰期的非甾体类抗炎药与培美曲塞潜在相互作用,目前还不确定。但在应用培美曲塞治疗前5天、用药当天和用药后2天,也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药,一定要密切监测毒性反应,特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。
药理毒理作用机制 培美曲塞是一种多靶点抗癌叶酸拮抗剂,通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程,从而抑制细胞复制。体外研究显示,培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性发挥作用,这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞,培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为TS和GARFT的更有效的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程,而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长,从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前试验表明,培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H,NCI-H2052)的生长。使用MSTO-211H间皮瘤细胞系进行的试验表明,培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。对接受培美曲塞单药治疗,未接受叶酸和维生素B12的补充治疗的患者,采用绝对中性粒细胞计数(ANC)进行了群体药效学分析。根据ANC最低值测量,血液学毒性的严重程度与培美曲塞全身暴露量或曲线下面积相关。研究中也发现,如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高,那么ANC最低值更低。补充叶酸和维生素B12可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后,培美曲塞暴露对ANC最低值没有蓄积影响。培美曲塞暴露量(AUC)为38.3?316.8μg•hr/mL,ANC下降至最低点的时间约为8?9.6天。在相同暴露范围内,经过最低点后ANC在4.2?7.5天恢复至基线水平。 毒理研究: 致癌性、致突变性、生育力损害 尚未开展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓体内微核试验中,发现培美曲塞具有诱裂变性,但在多种体外试验中(Ames试验、CHO细胞分析),培美曲塞没有致突变性。雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的静脉给药后(以mg/m2计,大约为人类推荐剂量的1/1666),可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。男性生育患者用药见【注意事项】,女性患者用药见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
储藏密封,在凉暗处(避光并不超过20℃〉保存。