产品介绍适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗:复杂性腹腔内感染:弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽峡炎链球菌族(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性,应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前,可采用替加环素作为经验性单药治疗。为了减少耐药细菌的出现并维持替加环素及其他抗菌药物的有效性,替加环素应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果,应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时,可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。
用法用量静脉滴注,推荐的给药方案为首剂100mg,然后,每12小时50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药1次,每次约30-60min。注射用替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5-14天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)的药代动力学特征,替加环素的剂量应调整为100mg,然后每12小时25mg。重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。
禁忌注射用替加环素禁用于已知对替加环素任何成分过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期妇女
致畸效应
妊娠妇女服用替加环素可能引起胎儿毒性。替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。临床前安全性研究发现,14C标记的替加环素能通过胎盘进入胎儿组织,包括胎儿骨骼结构。以AUC计算,大鼠和家兔的替加环素暴露量分别处于5倍和1倍于人每日剂量与胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常(骨化延迟)相关。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时,死胎的发生率增加。
尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。本品只有在对胎儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。
哺乳期妇女
应用14C标记的替加环素进行动物研究,结果提示替加环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限,与此一致的是,哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。
尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌,所以本品应用于乳母时应谨慎。
儿童用药18岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此,不推荐用于18岁以下患者。
牙齿发育阶段(怀孕后半期、婴儿期和8岁前儿童期)使用治疗可能造成永久性的牙齿变色(棕黄色)。因此,不推荐8岁以下儿童使用本品。
老年用药在III期临床试验共2514名接受本品治疗的患者中,65岁及以上共664名,75岁及以上共288名。这些老年患者在总体安全性或疗效上与年轻患者相比无意料之外的差异,但不能除外一些老年患者更容易出现不良事件。
健康老年受试者和年轻受试者给予单剂量100mg的替加环素后,试验结果显示替加环素暴露量没有显著性差异。
药物相互作用替加环素能使地高辛的Cmax轻度降低13%,但对地高辛的AUC或清除率并无影响。另外,地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此,替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量。健康受试者同时应用替加环素(首剂100mg,然后每12小时50mg)和华法令(单剂量25mg)可导致R-华法令和S-华法令的清除率分别减少40%和23%,Cmax分别升高38%和43%,AUC分别增加68%和29%。替加环素未显著改变华法令对INR的影响。另外,华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而,替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。人肝微粒体体外研究结果提示,替加环素不抑制下列6种细胞色素P450(CYP)亚型所介导的代谢过程:1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外,因为替加环素的代谢并不广泛,预期那些抑制或诱导这些CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率。抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。
药理毒理药理作用:
替加环素为甘氨酰环素类抗菌药,其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了肽链因合并氨基酸残基而延长。替加环素含有一个甘氨酰氨基,取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物,从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制(核糖体保护和外排机制)的影响。相应地,体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受β内酰胺酶(包括超广谱β内酰胺)、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变(如旋转酶/拓扑异构酶)等耐药机制的影响,体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。总体上说,替加环素为抑菌剂。
无论体外试验或[适应症]所描述的临床感染研究均显示替加环素对下列细菌的大多数菌株具有抗菌活性:
需氧及兼性需氧革兰阳性菌
粪肠球菌(仅限万古霉素敏感菌株)
金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐药菌株)
无乳链球菌
咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)
化脓性链球菌
需氧及兼性需氧革兰阴性菌
弗劳地枸椽酸杆菌
阴沟肠杆菌
大肠埃希菌
产酸克雷伯菌
肺炎克雷伯菌
厌氧菌
脆弱拟杆菌
多形拟杆菌
单形拟杆菌
普通拟杆菌
产气夹膜梭菌
微小消化链球菌
体外研究资料证实替加环素对下列细菌具有抗菌活性,但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少90%菌株的体外最低抑菌浓度(MICS)低于或等于替加环素的敏感临界浓度。然而替加环素治疗这些细菌所致临床感染的安全生和有效性尚未被足够的对照良好的临床试验所证实。
需氧及兼性需氧革兰阳性菌
鸟肠球菌
酪黄肠球菌
粪肠球菌(万古霉素耐药菌株)
屎肠球菌(万古霉素敏感和耐药菌株)
鸡鹑肠球菌
产单核细胞李斯特菌
表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐药菌株)
溶血葡萄球菌
需氧和兼性需氧革兰阴性菌
鲍曼不动杆菌
嗜水气单胞菌
克氏柠檬酸杆菌
产气肠杆菌
多杀巴斯德菌
粘质沙雷菌
嗜麦芽窄食单胞菌
厌氧菌
吉氏拟杆菌
卵性拟杆菌
消化链球菌属
紫单胞菌属
普雷沃菌属
其他细菌
脓肿分枝杆菌
龟分支杆菌
偶发分枝杆菌
药物试验方法
在可能时,临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告,此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药物试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择最有效的抗菌药物。
稀释法
抗菌药物最低抑菌浓度(MICs)的测定采用定量法。这些MICs可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。MICs应采用基于稀释法(肉汤稀释法、琼脂稀释法或微量稀释法)的标准化操作或等量采用标准化接种物及替加环素浓度来确定。对于使用肉汤稀释法监测需氧菌,MICs须在新鲜配制(12小时内)的测试介质中进行。MICs值应该根据表4所提供的标准进行判读。
扩散法
需要测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。其标准操作需要采用标准化接种物浓度。此操作使用15μg替加环素浸渍纸片以检测微生物对替加环素的敏感性。结果判读包括纸片扩散法所测直径与替加环素MIC结果之间的相互关系。实验室提供的关于使用15μg替加环素纸片进行的标准单纸片药敏试验结果应该根据表4进行判读。
厌氧技术
由于肉汤稀释法的质控参数尚未确立,替加环素厌氧药敏试验应该采用琼脂稀释法进行。
毒理研究
重复给药毒性:
在2周研究中,以AUC计算,分别给予大鼠和狗8倍和10倍于人每日剂量的替加环素暴露量时,可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细胞、白细胞、血小板减少。在2周的给药之后,这些改变呈可逆性。
给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。
遗传毒性:
在一组测试(包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞体外染色体畸变检测、CHO细胞(HGRPT基因座)体外正向突变检测、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变检测以及体内小鼠微核检测)中,均未发现替加环素具有致突变作用。
生殖毒性:
按照AUC计算,替加环素的暴露剂量即便达到人类每日剂量的5倍也不影响大鼠的交配或生育力,对雌性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。
致癌性:
未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。
其他:
在临床前研究中发现大量静脉内给予替加环素与组胺反应有关。
储藏密闭,25℃以下保存。