产品介绍器官移植如预防肾、肝、心、心肺联合、肺或胰等同种异体移植的排斥反应,治疗以前接受其它免疫剂患者的移植排斥反应。骨髓移植如预防骨髓移植后的排斥反应,预防或治疗移植物抗宿主疾病。内源性葡萄膜炎:活动性、有失明危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎,使用常规治疗无法控制或产生不可接受的副作用者;反复发生并累及视网膜有贝切特氏葡萄膜炎患者。肾病综合征:本药可缓解和控制下列由肾小球疾病引起的肾病综合征,诸如微小变化型肾病、局灶性节段性肾小球硬化症或膜性肾小球肾炎。亦可维持由激素产生的缓解作用,从而撤出激素。类风湿关节炎:可用于那些对传统抗风湿药不适用或无效的严重活动性类风湿性关节炎患者。银屑病:不宜采用传统治疗或该类治疗无效的严重银屑病。
用法用量器官移植初剂量为10-15mg/公斤体重,手术前12小时内分2次服。手术后以10-15mg/公斤体重/日的剂量维持1-2周,以后根据血药浓度逐渐减至2-6mg/公斤体重/日维持。当新山地明环孢素软胶囊与其它免疫抑制剂合用时(如皮质激素合用或作为三联或四联治疗的一部分时),应采用较低的初始剂量(如3-6mg/公斤体重/日)。若使用山地明静脉输注浓缩液,推荐剂量为适当新山地明剂量的三分之一,应尽早转为口服药。骨髓移植移植前一天,应给予3-5mg/公斤体重/日,静脉滴注,连续2周,然后改为口服维持治疗,剂量为12.5mg/公斤体重/日,分两次服,至少需3-6个月,以后逐渐减量至零,此过程自手术起至停药约为1年。若初始治疗即采用口服法,推荐剂量为12.5-15mg/公斤体重/日。内源性葡萄膜炎初始口服剂量为5mg/公斤体重/日,直至炎症减轻和视力改善。如疗效不显著,可将剂量增加到7mg/公斤体重/日。若单独用药无法有效控制病情,可与可的松0.2-0.6mg/公斤体重/日或相当量的其它皮质激素合用。为了进行维持量治疗,新山地明应逐渐减至最小有效量,在缓解期内,剂量不超过5mg/公斤体重/日。肾病综合征肾功能正常者:成人:5mg/公斤体重/日,儿童6mg/公斤体重/日。肾功能不全的患者,新山地明的初始剂量不应超过2.5mg/公斤体重/日。若单独用药的疗效不满意,尤其是对皮质激素抗药的患者,建议采用新山地明和小剂量皮质激素联合应用。若治疗3个月,未见病情改善,则应停用新山地明。为了进行维持量治疗,应将本品剂量逐渐减至最小有效量。类风湿性关节炎3mg/公斤体重/日,口服6周。若疗效不显著,则可逐渐增加剂量,但不应超过5mg/公斤体重/日。可能需要12周才能获得足够的疗效。进行维持治疗,按各人的耐受性给予维持量。新山地明也可以与小剂量的皮质激素和或非甾体类抗炎药联合应用。银屑病初始剂量为2.5mg/公斤体重/日,口服。若用药1个月后病情无改善,则可逐步提高剂量,但剂量不应超过5mg/公斤体重/日。在6周内,若5mg/公斤体重/日的剂量对银屑病不能产生充分的疗效,则应停用新山地明。在某些须迅速改善病情的患者中,可将初始剂量调为5mg/公斤体重/日。根据临床情况决定维持量。
禁忌对环孢素过敏者以及对聚氧乙烯蓖麻油过敏者,肾功能不全、未控制的高血压、未控制的感染或任何恶性肿瘤患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药环孢素对动物无致畸作用,但用在孕妇的经验仍有限。环孢素可出现于母乳中,故接受新山地明环孢素软胶囊治疗的母亲不应授乳。
儿童用药儿童患者使用环孢素治疗的经验仍然有限。但1岁以上儿童按标准剂量给药非乳化型环孢素(山地明)后未出现特殊问题。在几项试验中,患儿按体重所需要的和能耐受的山地明剂量要高于成人。除肾病综合征外,不建议患有其他非移植适应症的儿童患者使用本品。
老年用药老年患者使用山地明治疗的经验有限,但按推荐的剂量用药后尚未报告有特殊的问题。在口服使用环孢素治疗类风湿性关节炎的临床试验中,17.5%的患者≥65岁。这些患者在治疗期间更易出现收缩期高血压且其血清肌酐水平在治疗后3-4个月更易于比基线值升高50%。在用新山地明治疗移植和银屑病患者的临床试验中没有包括足够数量的年龄≥65岁、旨在确定与年轻受试者反应差别的受试者。其它报道的临床经验亦未显示老年患者与年轻患者之间存在反应差别。通常,对老年患者的剂量选择应谨慎,通常一般应从给药剂量范围的低端开始给药,因为老年患者更容易出现肝、肾或心功能下降及伴随疾病或其它药物治疗的情况。
药物相互作用食物相互作用已报道,与葡萄柚汁同时服用可增加环孢素的生物利用度。药物相互作用A.药物和其他物质对环孢素药代动力学和/或安全性的影响下文所列举药物与环孢素之间的相互作用已经非常明确。此外,合并使用非甾体类抗炎药物,特别是脱水时可能促进肾功能不全的发生。?可能造成肾功能不全的药物以CYP3A4为代表的CYP3A同工酶广泛参与环孢素代谢,环孢素还是多药外排泵P-糖蛋白的底物。已知多种药物能通过抑制或诱导CYP3A4和/或P-糖蛋白转运体来提高或降低血浆或全血中的环孢素浓度。奥利司他等药物能抑制环孢素的吸收,应当避免合用。当和这些药物合用时,应当监测环孢素的血药浓度,并进行适当调整NEORAL®剂量(参见血药浓度监测)。1.提高环孢素浓度的药物HIV蛋白酶抑制剂HIV蛋白酶抑制剂(如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)已知能抑制细胞色素P-4503A,因此可能会使环孢素浓度增加,不过严格的药物相互作用研究尚未开展。在合用这些药物时应当谨慎。葡萄柚汁葡萄柚和葡萄柚汁会影响代谢,提高环孢素血药浓度,须忌食。2.降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂贯叶连翘提取物有报道称环孢素和草本类膳食补充剂贯叶连翘提取物之间能发生严重的药物相互作用。该相互作用可使环孢素血药浓度显著下降至亚治疗水平,并导致移植器官排异和移植物失功。利福布汀已知利福布汀对其他经细胞色素P-450系统代谢的药物有代谢促进作用。利福布汀和环孢素之间的药物相互作用尚缺乏研究。在合用这两种药物时应当谨慎。B.环孢素对其他药物或物质的药代动力学和/或安全性的影响环孢素是一种CYP3A4和多种药物转运体P-糖蛋白的抑制剂。如同时使用的药物是CYP3A4或者P-糖蛋白或者两者作用底物时,血药浓度可能增加。环孢素可能会使地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙、HMG-CoA还原酶抑制物(他汀类药物)和瑞格列奈、NSAIDs、西罗莫司、依托泊苷、阿利吉仑、波生坦或达比加群的清除率下降。更多信息和具体建议可查阅其他药物的说明书。医生在仔细评估效益和风险后才能决定是否联合给予环孢素和其他药物或物质。达比加群与达比加群合并用药时,因环孢素的P-糖蛋白抑制活性,环孢素会导致达比加群的血浆浓度水平升高(参见【注意事项】)。达比加群的治疗指数很窄,血浆浓度水平升高会引起出血风险增加。应避免环孢素与达比加群合用。地高辛数例服用地高辛的患者在环孢素用药后数日内即出现了重度洋地黄中毒。如果地高辛与环孢素同时给药,应监测地高辛的血清浓度。秋水仙碱还有报告称,环孢素可增强秋水仙碱的毒性作用,如肌病和神经病变等,患者有肾功能不全时毒性更为明显。合并给予环孢素和秋水仙碱会造成秋水仙碱血浆浓度显著升高。如果秋水仙碱与环孢素合用,建议降低秋水仙碱的剂量。HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)从文献和上市后搜集的肌肉毒性病例来看,肌肉毒性包括肌痛、肌无力、肌炎、横纹肌溶解,与环孢素合并使用的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀,与氟伐他汀合用时引起肌肉毒性的病例较为罕见。当这些他汀类药物与环孢素合用时,应当按照说明书要求下调他汀类药物剂量。出现肌病体征和症状的患者,以及存在某些危险因素可能引起继发于横纹肌溶解的重度肾损害如肾衰竭的患者,应当暂停或中止他汀类药物治疗。瑞格列奈环孢素可使瑞格列奈的血浆浓度升高,从而增加低血糖发生风险。12例健康男性受试者间隔12小时2次口服环孢素胶囊100mg,在环孢素首次服药后13小时服用瑞格列奈片剂0.25mg(0.5mg规格半片)1次,结果瑞格列奈的平均Cmax和AUC分别升高1.8倍(范围0.6~3.7倍)和2.4倍(范围1.2~5.3倍)。环孢素和瑞格列奈合并用药患者应当密切监测血糖水平。阿利吉仑阿利吉仑是p-糖蛋白和CYP3A4的底物,环孢素能改变阿利吉仑的药代动力学。在14名合并给予单剂量环孢素(200mg)和低剂量阿利吉仑(75mg)的健康受试者中,与仅使用阿利吉仑相比,阿利吉仑的平均Cmax升高约2.5倍(90%CI:1.96~3.17),平均AUC升高约4.3倍(90%CI:3.52~5.21)。阿利吉仑与环孢素合并给药延长了阿利吉仑的消除半衰期(26小时vs43~45小时)以及Tmax(0.5小时vs1.5~2.0小时)。环孢素的平均AUC和Cmax与文献报告值相当。合并给予环孢素和阿利吉仑也造成不良事件的数量和/或强度升高,主要是头痛、热潮红、恶心、呕吐和嗜睡。不建议合并给予环孢素和阿利吉仑。保钾利尿剂环孢素不得与保甲利尿剂合用,以免出现高钾血症。同样,患者在使用保钾类药物(如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂)、含钾药物或富含钾的饮食,须慎用环孢素。当必须合用时,建议对钾浓度进行控制。与非甾体类抗炎药(NSAID)的药物相互作用类风湿性关节炎患者在合用环孢素和非甾体类抗炎药物时,应当密切观察临床病情,严密监测血清肌酐浓度(参见警告)。有报道称,环孢素与萘普生及舒林酸都能发生药效学相互作用,如果合用可导致肾功能减退,这一点已得到了99mTc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和(对氨基马尿酸)PAH清除率试验的证实。虽然与双氯芬酸合用不影响环孢素的血药浓度,但是双氯芬酸的血药浓度会翻倍,而且偶可引起可逆性肾功能减退。因此双氯芬酸的剂量应当取治疗范围的下限。与甲氨喋呤的药物相互作用初步研究结果显示,类风湿性关节炎患者(N=20)同时使用接受甲氨喋呤和环孢素治疗,甲氨喋呤浓度(AUC)上升约30%,其代谢物7-羟基甲氨喋呤浓度(AUC)下降约80%。这一药物相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度无明显变化(N=6)。西罗莫司西罗莫司与全剂量环孢素的合并用药研究观察到血清肌酐升高。这一作用在环孢素剂量下调后常可逆转。环孢素和西罗莫司同时给药后,西罗莫司的血药浓度显著升高。为了避免西罗莫司浓度过度升高,建议环孢素给药后间隔4小时再使用西罗莫司。硝苯地平硝苯地平与环孢素同时给药,报告常发生牙龈增生。甲基强的松龙高剂量甲基强的松龙与环孢素合并给药报告发生惊厥。其他免疫抑制药物和物质银屑病患者在接受其他免疫抑制剂或放疗(包括PUVA和UVB)治疗时,不得合并使用环孢素,以免出现过度免疫抑制。C.环孢素对活疫苗效果的影响环孢素治疗期间接种疫苗效果可能会下降。应当避免使用活疫苗。
临床试验移植
实体器官移植
本品的有效性在13项全球性研究中得以证实,其对使用环孢素与其它免疫抑制剂的 成功移植率进行了评价。临床试验在各种地区(欧洲、澳大利亚和北美)进行,其中一 些试验包括对不同实体器官如肾脏、肝脏、心脏、心肺联合、肺或胰腺同种异体移植的 评价。在实施的临床试验中,移植患者使用的环孢素剂量范围为每天10~ 25 mg/kg作为 初始治疗剂量,6 ~8 mg/kg作为维持剂量。
临床研究汇总见下表。
a 移植当天接受单剂量环孢素随后b移植前2-30天给予环孢素,无TDD。C移植当天给予环孢素随后无TDD。 TDD:胸导管引流;CS: 皮质甾类;Pred:强的松;ATG:抗胸腺细胞球蛋白;AZA:硫唑嘌呤
肾脏和胰腺移植
表4列出了以肾脏移植为主的临床研究,表5仅列出了肾脏移植的临床研究。表4也 包括进行胰腺移植的患者。这些表中的研究证实,环孢素与激素类联合使用在肾脏移植 中是一种有效的治疗。环孢素治疗组与对照组比较,一年期器官存活率显著改善。
除了上述在肾脏移植患者中的临床研究,还进行了两项评估本品安全性和耐受性的 临床研究。这两项研究中,山地明和新山地明根据稳态谷浓度按1:1比例转换,与山地明 相比新山地明的Cmax 和 AUC值较高。
肝脏移植
肝脏移植(见表7)临床研究表明,环孢素组一年期患者生存率较使用以前免疫抑制方案的历史对照高。
13例死亡病例多数与手术并发症、急性感染(通常发生在术后近期,可能由于器官 摘取和保存过程引起),或原有疾病复发有关。急性排斥事件一般通过增加类固醇药量 控制,而几起肾毒性事件通过减少环孢素剂量解决。临床研究表明,环孢素和类固醇治 疗较阿奇霉素和类固醇的标准治疗具有很大优势。
心脏和心肺联合移植
心脏移植临床研究表明,环孢素治疗组患者与对照组患者比较,一年期和18个月患者生存率显著增加。入组的 28 名心脏移植患者中有10名移植后未发生急性排斥事件 。
心肺联合移植中,环孢素治疗组患者一年期生存率 67%。 在心脏和心肺联合移植中,疑似肝毒性和肾毒性通过降低环孢素剂量得以很好控
制。观察到了严重肺部感染,多数得以成功治愈。 心脏和心肺联合移植临床研究结果见表 8。
骨髓移植
在欧洲和美国共227名骨髓移植(BMT)受者的8项研究表明了山地明的疗效。7项 试验为预防移植物抗宿主病(GVHD),一项试验为急性GVHD的治疗。欧洲5个中心 (EU1-5),美国1个中心(US#6)进行“开放”非随机预防GVHD试验。一个随机研究 (US#3)进行GVHD预防试验,一个随机研究(US311)进行急性GVHD治疗试验。US#6 中心6名患者接受环孢素试图逆转已经产生的急性严重(III-IV级)GVHD。这些患者以 前没有接受过环孢素治疗,且GVHD对其他治疗无效。这些研究结果与氨甲喋呤(MTX) 预防GVHD试验(开放性试验历史对照)和类固醇治疗GVHD试验结果比较。这些研究 共有227名患者:204例骨髓移植受者为预防GVHD,23例为治疗已发生GVHD。这些研 究中共有20例HLA不匹配患者。
不同研究中环孢素剂量有所不同。GVHD预防,环孢素剂量通常为12.5 mg/kg/天。 但是几个欧洲中心,最初几天初始剂量较高(20~25 mg/kg/天),然后逐渐降至12.5 mg/kg/ 天。多数中心保持剂量不变,几个月后逐渐降低,通常4到6个月后停止用药。环孢素治 疗GVHD的剂量约为15 mg/kg/天,其随着时间逐渐减量至约6个月时停药。多数情况下, 环孢素每日给药1次或2次,但有一个中心是每日给药3次。多数研究中,如果使用的是 山地明静脉给药,给药量为口服剂量的三分之一。
欧洲研究的有效性结果表明,GVHD的严重程度减轻和频次减少,移植物匹配的环 孢素患者一年期生存率约为70%。氨甲喋呤治疗的历史数据显示一年期生存率仅为52%。 GVHD造成的死亡仅为10/132 (8%),远低于以前MTX治疗的数据(>25%)。在美国进 行的有效性研究支持欧洲的结果,在骨髓移植GVHD预防方面至少与MTX疗效相当或者 更优,移植物移入更快,发生II或III级以上GVHD的风险降低约50%(p=N.S.)。美国进行 的6号研究也表明,环孢素能够使以前没有接受过环孢素治疗且对其它治疗无效的急性严重(III-IV级)GVHD逆转。
非移植适应症
内源性葡萄膜炎包括Behcet’s葡萄膜炎
环孢素的有效性在11项,由欧洲、美国、日本、非洲和亚洲参加的开放非对照研究 中得以证实,共有242名患有内源性葡萄膜炎,多数对传统治疗无效或产生不能接受的 不良事件。以色列、日本、荷兰和美国参与的4项对照盲法研究中,202名患者随机指定 接受环孢素(97名患者)或传统治疗-泼尼松龙,苯丁酸氮芥,秋水仙碱(92名患者) 或安慰剂(13名患者)。接受环孢素治疗的339名患者,161名被诊断为Behc?et's葡萄膜 炎,余下的178名主要为中部或后部非感染性葡萄膜炎。男性患者为201人,女性患者为 138人,平均年龄35.8岁。多数接受环孢素治疗的患者初始负荷剂量为5 到10 mg/kg/天, 其后根据眼睛炎症活性情况和耐受性降低剂量。视觉灵敏度相对于基线的改善情况是临 床计划中最常用的主要终点指标,视觉损害发生率作为Behc?et's葡萄膜炎的主要终点指 标。环孢素治疗后3和6个月测定结果表明,60%以上环孢素治疗患者视觉灵敏度较基线 情况改善。余下的40%患者,视觉灵敏度改善的限制因素多数为环孢素开始治疗前疾病 进展期间发生的不可逆改变。接受环孢素治疗患者与接受秋水仙碱患者比较,Behc?et's 葡萄膜炎患者视力损害的发生率显著降低(p=0.001)。
肾病综合征
山地明的疗效在4项随机对照和5项非对照研究中得以证实。对这9项临床研究结果 进行了综合分析(对照和非对照)。
两项双盲安慰剂对照多中心研究(9515和9516)和一项多中心研究(9508)比较环孢 素与环磷酰胺对类固醇无效患者的效果提前终止,其原因为不能获得合适患者同意接受 安慰剂或细胞生长抑制剂。
进行了一项对接受环孢素治疗患者数据收集的回顾性研究(OL03)。 研究中的成人和儿童患者主要是类固醇无效或类固醇依赖患者,或者有类固醇毒性指征需要其它治疗的患者。
对照研究中有47名患者,其中43名为儿童(小于16岁)。这些患者表现为局灶节段 性肾小球硬化(FSGS),微小病变肾病(MCN)和膜性肾炎(MG),类固醇依赖或类固 醇无效。此外,也对24名IgA肾病(临床表现为肾病综合症,在亚裔更常见)的成年患 者进行了研究。这些研究对环孢素与环磷酰胺(OL9511),苯丁酸氮芥(OL9505),安慰剂 (OL9509)或“不治疗”或保守治疗(OL9510)进行了比较。
非对照试验研究有361名成人,178名儿童患者(年龄1-17岁),包括FSGS、MCN 和MG,类固醇依赖或类固醇无效。此外,对频繁复发的9名成人和27名儿童肾病综合症 患者(表现为FGSG和MCN)的也进行了研究。 本文描述的9项研究中,7项入组了1~17年龄的儿童患者。一项对照研究(OL9505) 和一项非对照研究(OL9504)中排除了儿童患者。这些研究中共纳入了398名儿童患者(319名接受环孢素治疗)。
有儿童参加研究的安全性和有效性结果与成人结果相似。多数类固醇依赖患者达到 完全缓解。环孢素的清除受患者年龄影响。以体重计算,儿童患者较成人清除更快。对 于儿童患者的需要更高的每公斤体重剂量以使其全血浓度达到与成人相似的水平。
类风湿性关节炎
在5项临床研究中对新山地明治疗严重类风湿性关节炎的疗效进行了评价,共有728 名环孢素治疗患者和273名安慰剂治疗患者。
按照每个治疗组的“应答”率将结果总结,应答是指患者完成了试验,疼痛和肿胀关 节数改善20%,在研究651和652中,4项指标(研究者整体评估、患者整体评估、残疾、 血沉)中2项改善达20%,在研究2008/654和302中5项指标(研究者整体评估、患者整体 评估、残疾、疼痛视觉模拟评分、血沉)中3项改善达20%。
研究651入组264名活动性类风湿性关节炎患者,至少20例有关节累及,至少一种主 要RA药物治疗失败。按照3:3:2比例随机至下列3组中的一组:(1)环孢素2.5~5 mg/kg/ 天,(2)氨甲喋呤7.5~15 mg/周,或者(3)安慰剂。治疗时间为24周。末次访视时环 孢素平均计量为3.1 mg/kg/天。
研究652入组250名活动性RA患者,有6个以上活动性疼痛或触痛关节,至少一种主 要RA药物治疗失败,按照3:3:2比例随机至下列3组中的一组:(1)环孢素1.5~5 mg/kg/ 天,(2) 环孢素2.5~5 mg/kg/天,(3)安慰剂。治疗时间为16周。末次访视时第二组环 孢素平均剂量为2.92 mg/kg/天。
研究2008入组144名活动性RA患者,有6个以上活动性关节病变,阿司匹林和金或 青霉胺治疗无效。患者随机至下述两个治疗组中的一组:(1)环孢素2.5~5 mg/kg/天, 第一个月进行剂量调整以达到目标谷浓度,(2) 安慰剂。治疗时间24周。末次访视时环 孢素平均剂量为3.63 mg/kg/天。
研究654入组148名患者,尽管使用最大耐受剂量的氨甲喋呤治疗了3个月,活动性 关节数有6个或以上。患者继续服用目前剂量氨甲喋呤,并另外随机接受下述两种药物 中的一种:(1)环孢素2.5 mg/kg/天,如果没有显示出毒性第2周和第4周剂量增加0.5 mg/kg/天,如果活动性关节数降低<30%,没有明显毒性,第8周和第16周继续增加0.5 mg/kg/天;任何时间出现毒性反应将降低剂量(2)安慰剂。治疗时间为24周。末次访 视时,环孢素平均剂量为2.8 mg /kg/天 (范围1.3~4.1)。
研究302入组299名严重活动性RA患者,99%的患者至少对一种主要的RA药无效或 不能耐受。患者被随机至下列两个治疗组中的一组:(1) 新山地明,(2)环孢素。起始 剂量均为2.5 mg/kg/天,4周后无效患者增加0.5 mg/kg/天最大至5 mg/kg/天,出现毒性即 降低剂量。治疗时间为24周。末次访视时新山地明的平均剂量为2.91 mg/kg/天 (范围 0.72~5.17),环孢素为3.27 mg/kg/天 (范围0.73~5.68)。
银屑病
环孢素的有效性在13项临床研究,共1270名严重银屑病患者上得以证实。3项主要 的双盲安慰剂对照试验总共纳入296名患者,其中199名接受环孢素,97名接受安慰剂, 进行12-16周治疗(Study US299, US501 and US502)。较小的安慰剂对照研究共有105名患 者,其中53人接受环孢素,52人接受安慰剂(Study OL8002, OL8003, OL8006和CyA40), 支持短期使用。两项较大的研究(Study OL8013和OL8014)共有405名患者,其中192人接 受环孢素,38人接受依曲替酯,提供不同剂量环孢素的长期有效性、安全性和耐受性信 息。在一项多中心随机双盲研究中对两种环孢素配方进行了直接比较,共纳入309名患 者(Study OLP302),一个较小的纳入39名患者的PK研究(Study N101)和一项探索性的间 歇性给予41名患者微乳化配方的研究(Study OL8095)。
临床项目中的患者均为成人,患有严重的银屑病,传统治疗无效或不适用。临床研 究中采用了许多不同的疗效指标,如,由研究者评估的总体和全面评分,至复发时间, 体表面(BSA)评价,银屑病变部位评价和严重程度指数(PASI评分)。
3个主要的双盲安慰剂对照试验(Study US299, US501和US502)汇总分析结果表明, PASI评分至少降低了75%,范围从接受3 mg/kg/天起始剂量治疗的患者降低了76%,至 接受7.5 mg/kg/天起始剂量治疗的患者降低100%,5 mg/kg/天剂量治疗的患者为83%。安 慰剂组最高降低百分比为4%。其它试验(Study 8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013和8014)汇 总分析的结果表明,PASI至少降低了75%,从起始剂量2.5 mg/kg/天的患者降低了55%, 至起始剂量5 mg/kg/天的患者降低了87%。PASI至少降低了75%,新山地明治疗的152名 患者降低72%,山地明治疗的156名患者降低62% (Study OLP302),两组起始剂量均为2.5 mg/kg/天。
异位性皮炎
环孢素在严重异位性皮炎患者中的有效性在两项前瞻性双盲安慰剂对照交叉,为期8周(SIM 79和SIM 80)的研究和一项双盲安慰剂对照为期6周(SIM 24)的研究中得以证 实。这3项研究剂量均为5 mg/kg/天。另外三项标签开放非对照研究(SIM AD01, SIM AD02 和 OL10085),一项随机对照剂量探索性研究(SIM AD 5-4-3/3-4-5)和一项单中心 研究(SIM SF04)观察了环孢素撤除后的复发率或者长期治疗疗效以及不同剂量的给药 方案。
其中一项研究(SIM SF04),给予5 mg/kg/天6周,在随后6周观察复发率。复发患者 给予第二个疗程用药然后再监测复发率。长期研究(SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-5)中,环孢素剂量根据疗效和副作用情况调整。几项开放性研究中,患者开始 给予低剂量(2.5~3.0 mg/kg/天)的环孢素,其后必要时进行调整。除了OL 10901研究使用 环孢素微乳剂外,其它研究中均使用环孢素油性制剂。9项研究中共纳入376名患者,296 人接受环孢素治疗,23人接受安慰剂;两项交叉研究中(SIM 79, SIM 80),57人既接受环 孢素也接受安慰剂。259名患者接受环孢素短期治疗(89人为6周,170人为8周);长期 研究患者有117人,其中100人至少接受了12个月的治疗。临床项目中接受治疗的患者为 患有严重异位性皮炎,传统治疗无效或不适用的成人。在对照研究和多数标签开放研究 中,主要疗效指标为皮肤受影响面积和皮肤病严重程度,其它指标有痒和睡眠评分减少。
安慰剂对照研究(SIM 79, SIM 80和SIM 24)结果表明,环孢素对多数患有严重异位性 皮炎的患者有效。在这些研究中,接受环孢素治疗的80名患者只有5人无效。长期研究 结果表明,在低于5 mg/kg /天剂量下可以维持研究期间的疗效,尽管对于疾病自然转归 对于长期结果的影响很难评估。在SIM SF04研究中,第一疗程和第二疗程停药2周后, 分别有43%和52%和病人复发,停药6周后,复发率分别攀升至71%和87%。
药理毒理药理环孢素(又称环孢素A)是含有11个氨基酸的环状多肽。临床药理本品为T淋巴细胞功能调节药,具有以下药理作用及特点:(1)特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性,但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性,反而促进其增殖。 (2)抑制B淋巴细胞的活性。 (3)能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-γ,亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。 (4)在明显抑制宿主细胞免疫的同时,对体液免疫亦有抑制作用。 (5)能抑制体内抗移植物抗体的产生,因而具有抗排斥反应的作用。 (6)不影响吞噬细胞的功能,不产生明显的骨髓抑制作用。本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植,预防和治疗排斥反应以及GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。毒理口服给药的标准试验系统(大鼠每日口服给药至17mg/kg和家兔每日口服给药至30mg/kg)表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在毒性剂量下(大鼠每日口服给药30mg/kg和家兔每日口服给药100mg/kg)具有胚胎和胎儿毒性表现为产前和产后死亡率增加胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。在两份发表的研究试验中,暴露于环孢素(每日10mg/kg皮下给药)的胎兔至35周龄表现出肾单位数减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。怀孕大鼠静脉给药12mg/kg/day环孢素(推荐人静脉给药剂量的2倍)后其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。这些结果尚未在其它动物中获得证明其与人的相关性未知。对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在78周的小鼠试验中,当每日给药剂量为1,4和16mg/kg时,雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义,中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在24个月的大鼠试验中,当每日给药剂量为0.5,2和8mg/kg时,胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。在Ames试验、v79-hgprt试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和治疗小鼠精子DNA修复试验中,尚未发现环孢素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环孢素诱导的姐妹染色单体交换(SCE)试验在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果(即诱导SCE)。恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。业已报道,降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。
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