产品介绍用于治疗成人基因1型慢性丙型肝炎,包括无肝硬化或伴代偿期肝硬化的患者。该治疗方案是全口服的、无干扰素、可联合或不联合利巴韦林。
用法用量本品应在有治疗慢性丙型肝炎经验的临床医生指导下使用。
本品的推荐口服剂量为每日一次,每次两片(每片剂量12.5?mg/75?mg/50 mg),需与食物同服。
禁忌对本品原料或辅料过敏者禁用(见【成份】原辅料信息)。 合并中度肝功能损害(Child-PughB)和重度肝功能损害(Child-PughC)、或有上述相关既往史的患者,禁用本品(见【药代动力学】)。 禁用含炔雌醇的药物,例如:多数复方口服避孕药物或阴道避孕环(见【注意事项】和【药物相互作用】)。 对于高度依赖CYP3A清除的且血药浓度升高会发生严重不良事件的药物,此类药物禁止与本品联用(见【药物相互作用】)。实例如下: CYP3A4底物: 盐酸阿夫唑嗪 胺碘酮 阿司咪唑,特非那定 西沙必利 肝功能或肾功能损害患者使用的秋水仙碱 决奈达隆 麦角胺、双氢麦角胺、麦角新碱、甲基麦角新碱 夫西地酸 洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀 鲁拉西酮 口服咪达唑仑,三唑仑 匹莫齐特 喹硫平 奎尼丁 雷诺嗪 沙美特罗 西地那非(用于治疗肺动脉高血压时) 替格瑞洛 当本品(+/-达塞布韦钠)与中效或强效酶诱导剂联用时,预期会降低奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦的血浆浓度,进而降低疗效,因此这些药物不得联用(见【药物相互作用】)。禁用的强效或中效酶诱导剂实例如下: 酶诱导剂: 卡马西平,苯妥英,苯巴比妥 依非韦伦,奈韦拉平,依曲韦林 恩杂鲁胺 米托坦 利福平 圣约翰草(贯叶连翘) 当本品(+/-达塞布韦钠)与CYP3A4强效抑制剂联用时,预期会增加帕立瑞韦的血浆浓度,故这些药物不得与本品联用(见【药物相互作用】)。禁用的CYP3A4强效抑制剂实例如下: CYP3A4抑制剂: 可比司他 茚地那韦,洛匹那韦/利托那韦,沙奎那韦,替拉那韦 伊曲康唑,酮康唑,泊沙康唑,伏立康唑 克拉霉素,泰利霉素 考尼伐坦 如果本品与利巴韦林联用,则利巴韦林的禁忌也适用于该联用方案。利巴韦林的禁忌参见利巴韦林说明书。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄女性/男女避孕 当本品与利巴韦林联用时,女性患者和男性患者的女性伴侣必须采取积极措施避免受孕。利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和/或胚胎毒性。因此,利巴韦林禁用于孕妇及性伴侣处于妊娠期的男性患者。更多信息请参考利巴韦林的产品说明书。 女性患者:育龄女性不应接受利巴韦林治疗,除非在接受利巴韦林治疗期间及治疗结束后 4 个月内一直采取有效避孕措施。炔雌醇禁止与本品联用(见【禁忌】及【注意事项】)。 男性患者及其女性伴侣:在利巴韦林治疗期间和治疗结束后 7 个月之内,男性患者或其育龄期女性伴侣必须采用有效的避孕措施。 妊娠 本品用于妊娠期妇女的数据极为有限。动物研究显示,奥比他韦和帕立瑞韦/利托那韦具有致畸性(见【药理毒理】)。对人体的潜在风险未知。在妊娠期间或未采取有效避孕措施的育龄女性不应使用本品。 如果利巴韦林与本品联用,妊娠期应禁用利巴韦林(见利巴韦林的产品说明书)。 哺乳 尚不清楚奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦及其代谢产物是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力学数据显示,可在乳汁中检测到活性物质及其代谢产物(见【药理毒理】)。本品对母乳喂养的婴儿可能产生不良反应,根据治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳或者停止治疗。接受利巴韦林联合治疗的患者还应参见利巴韦林的产品说明书。 生育能力 尚无本品对人类生育能力影响的数据。动物试验中未发现对生育能力的不利影响。(见【药理毒理】)。
儿童用药尚无本品用于 18 岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
老年用药老年患者使用本品无需调整给药剂量。
药物相互作用本品可联合或不联合达塞布韦钠使用。两种药物联用时,可产生相互作用。(见【药代动力学】)。因此,必须考虑药物联用时化合物间相互作用。 药效学相互作用 与酶诱导剂联用可能增加发生不良反应和 ALT 升高的风险(见表 4)。与炔雌醇联用可能增加 ALT 升高风险(见【禁忌】和【注意事项】)。禁用的酶诱导剂实例见【禁忌】。 药代动力学相互作用 本品对其他药物的药代动力学的潜在影响 体内药物相互作用研究评估了联合(包括利托那韦)治疗的净效应。 后续章节描述受本品( + /-达塞布韦钠)影响的特定转运蛋白和代谢酶。与其他药物间潜在的相互作用及给药建议见表 4。 经 CYP3A4 代谢的药物 利托那韦是 CYP3A 的一种强效抑制剂。本品( + /-达塞布韦钠)与主要经 CYP3A 代谢的药物联用可能导致这些药物的血浆浓度增加。本品禁止与高度依赖 CYP3A 清除且可导致因血药浓度升高而发生严重不良事件的药物联用。(见【禁忌】和表 4)。 药物相互作用研究中评价过的、可能需要调整给药剂量和/或临床监测的 CYP3A 底物包括(见表 4):环孢素、他克莫司、氨氯地平、利匹韦林和阿普唑仑。需要调整剂量和/或临床监测的其它 CYP3A4 底物实例包括钙通道阻滞剂(例如:硝苯地平)和曲唑酮。尽管丁丙诺啡和唑吡坦也经过 CYP3A 代谢,但药物相互作用研究显示,当这些药物与本品( + /-达塞布韦钠)联用时,无需调整这些药物的给药剂量(见表 4)。 经 OATP 家族和 OCT1 转运的药物 帕立瑞韦是肝脏摄取转运蛋白 OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂,帕立瑞韦和利托那韦是 OATP2B1 的抑制剂。利托那韦是 OCT1 的体外抑制剂,但临床相关性未知。本品( + /-达塞布韦钠)与作为 OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1 或 OCT1 底物的药物联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度,可能需要调整剂量/临床监测。此类药物包括某些他汀类药物(见表 4)、非索非那定、瑞格列奈和血管紧张素 II 受体拮抗剂(例如,缬沙坦)。 药物相互作用研究中评价过的 OATP1B1/3 底物包括普伐他汀和瑞舒伐他汀(见表 4)。 经 BCRP 转运的药物 在体内,帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦是 BCRP 的抑制剂。本品( + /-达塞布韦钠)与作为 BCRP 底物的药物联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度,可能需要调整给药剂量/临床监测。此类药物包括柳氮磺胺吡啶、伊马替尼和某些他汀类药物(见表 4)。 在药物相互作用研究中评价过的 BCRP 底物包括瑞舒伐他汀(见表 4)。 经肠道内 P-gp 转运的药物 虽然帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦是 P-gp 的体外抑制剂,但本品与达塞布韦钠联用时,未观察到 P-gp 底物(地高辛)暴露量的显著变化。然而,地高辛与本品联用(不联合达塞布韦钠)可能导致地高辛血浆浓度增加(见表 4),本品可导致对肠道内 P-gp 活性敏感的药物(如:达比加群酯)的血浆暴露量增加。 经葡萄糖醛酸化(UGT1A1)代谢的药物 帕立瑞韦、奥比他韦和达塞布韦是 UGT1A1 的抑制剂。本品( + /-达塞布韦钠)与主要经 UGT1A1 代谢的药物联用导致此类药物的血浆浓度增加;建议对治疗指数较窄药物进行常规临床监测(即:左旋甲状腺素)。药物相互作用研究中已评价过的拉替拉韦和丁丙诺啡的相关建议参见表 4。 经 CYP2C19 代谢的药物 与本品( + /-达塞布韦钠)联用可能降低经 CYP2C19 代谢的药物(例如:兰索拉唑、埃索美拉唑、S- 美芬妥因)的暴露量,可能需要调整给药剂量/临床监测。药物相互作用研究中评价过的 CYP2C19 底物包括奥美拉唑和西酞普兰(见表 4)。 经 CYP2C9 代谢的药物 与本品( + /-达塞布韦钠)联用不影响 CYP2C9 底物(华法林)的暴露量。预计无需调整 CYP2C9 其他底物(NSAIDs,如:布洛芬;降糖药,如:格列美脲,格列吡嗪)的给药剂量。 经 CYP2D6 或 CYP1A2 代谢的药物 与本品( + /-达塞布韦钠)联用不影响 CYP2D6 /CYP1A2 底物(度洛西汀)的暴露量。与本品联用后,环苯扎林(一种 CYP1A2 底物)的暴露量降低。对于其他 CYP1A2 底物(如:环丙沙星、环苯扎林、茶碱和咖啡因),可能需要临床监测并调整给药剂量。预计无需调整 CYP2D6 的底物(如:地昔帕明、美托洛尔和右美沙芬)的给药剂量。 通过转运蛋白经肾排泄的药物 与替诺福韦(OAT1 底物)无相互作用可表明在体内,奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦不抑制有机阴离子转运蛋白(OAT1)。体外研究显示,在临床相关浓度下,奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦不是有机阳离子转运蛋白(OCT2)、有机阴离子转运蛋白(OAT3)或多药及毒素外排转运蛋白(MATE1 和 MATE2K)的抑制剂。 因此,预计本品( + /-达塞布韦钠)不会影响主要通过这些转运蛋白经肾排泄的药物(见【药代动力学】)。 其他药物对奥比他韦、帕立瑞韦和达塞布韦药代动力学的的潜在影响 抑制 CYP3A4 的药物 本品( + /-达塞布韦钠)与 CYP3A 强效抑制剂联用可能增加帕立瑞韦的血药浓度(见【禁忌】和表 4)。 酶诱导剂 预计本品( + 达塞布韦钠)与强效或中效酶诱导剂的药物联用会降低奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦的血浆浓度,进而降低这些药物的疗效。禁用的酶诱导剂见【禁忌】和表 4。 抑制 CYP3A4 和转运蛋白的药物 帕立瑞韦通过 CYP34A 介导的代谢和胆汁排泄进行消除(是肝脏转运蛋白 OATP1B1、P-gp 和 BCRP 的底物)。如果本品与既是 CYP34A 中效抑制剂又是多种转运蛋白(P-gp、BCRP 和/或 OATP1B1/ OATP1B3)抑制剂的药物联用,需慎用。这些药物(如:阿扎那韦 + 利托那韦,红霉素,地尔硫卓或维拉帕米)可能导致帕立瑞韦暴露量出现临床相关性增加。 抑制转运蛋白的药物 P-gp、BCRP、OATP1B1 和/或 OATP1B3 的强效抑制剂可能增加帕立瑞韦的暴露量。这些转运蛋白受抑制预计不会导致奥比他韦和达塞布韦暴露量出现临床相关性增加。 接受维生素 K 拮抗剂治疗的患者 因为在接受本品( + /-达塞布韦钠)治疗期间可能会出现肝功能改变,所以建议密切监测患者的凝血酶原时间(INR)。 药物相互作用研究 本品( + /-达塞布韦钠)与多种药物联用的建议见表 4。 当患者正接受本品( + /-达塞布韦钠)治疗时,如果患者正接受或开始接受可能发生药物相互作用的其他药物,应考虑调整伴随药物给药剂量或给予合适的临床监测(表 4)。 如果因为与本品或本品 + 达塞布韦钠联用需要调整伴随药物剂量,当本品或本品 + 达塞布韦钠治疗结束后,应重新调整伴随药物剂量。 对本品( + /-达塞布韦钠)及伴随药物等浓度影响的最小二乘法平均值比(90% 置信区间)见表 4。 除另有说明外,当本品( + /-达塞布韦钠)和表 4 中列出的药物联用时,其相互作用程度相似(最小二乘法平均值比相差 ≤ 25%)。评价了本品 + 达塞布韦钠与下述药物联用的药物相互作用:卡马西平、呋塞米、唑吡坦、达芦那韦(每日两次)、达芦那韦(晚上给药)、阿扎那韦(晚上给药)或利匹韦林、阿巴卡韦/拉米夫定、多替拉韦、二甲双胍、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、环苯扎林、卡立普多、氢可酮/对乙酰氨基酚或地西泮。因此对于这些药物,可以根据与本品联用达塞布韦钠的药物相互作用的结果和给药建议外推至本品不联用达塞布韦钠的治疗方案。 用箭头表示奥比他韦、帕立瑞韦、达塞布韦和伴随药物的暴露量(Cmax 和 AUC)变化方向(↑ = 增加 20% 以上,↓ = 下降 20% 以上,↔ = 无变化或变化率低于 20%)。本表格不是完整清单。 表 4.本品( + /-达塞布韦钠)与其他药物间相互作用儿童用药 仅针对成年人开展药物相互作用研究。
药理毒理1.药理作用 本品与达塞布韦联用,包含了三种直接抗病毒组分,这些药物的作用机制明确,耐药性互不重叠,作用于HCV生命周期的多个环节。达塞布韦的药理学特征请参见其产品说明书的【药理毒理】。 利托那韦 利托那韦对HCV无活性。利托那韦是一种CYP3A抑制剂,能增加CYP3A底物(帕立瑞韦)的全身暴露量。 奥比他韦 奥比他韦是一种HCVNS5A抑制剂,HCVNS5A是病毒复制所必需的。 帕立瑞韦 帕立瑞韦是一种HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂,该蛋白酶是HCV编码的、裂解多聚蛋白所必需的(裂解成NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B),也是病毒复制所必需的。 2.抗病毒活性 奥比他韦 在HCV复制子细胞培养试验中,奥比他韦作用于基因1a型-H77和基因1b-Con1病毒株的EC50分别为14.1pM和5pM;当40%人血浆存在时,奥比他韦的活性减弱11~13倍;作用于初治受试者基因1a型和1b型分离病毒株的EC50均值为0.66pM(范围:0.35~0.88pM;n=11)和1.0pM(范围:0.74~1.5pM;n=11)。采用代表基因型2a、2b、3a、4a、5a和6a单一病毒株的NS5A构建复制子细胞系,奥比他韦在细胞系中的EC50分别为12、4.3、19、1.7、3.2和366pM。 帕立瑞韦 在HCV复制子细胞培养试验中,帕立瑞韦作用于基因1a型-H77和基因1b-Con1病毒株的EC50分别为1.0pM和0.21nM;当40%人血浆存在时,帕立瑞韦的活性减弱24~27倍;作用于初治受试者基因1a型和1b型分离病毒株的EC50均值为0.86nM(范围:0.43~1.87nM;n=11)和0.06nM(范围:0.03~0.09nM;n=9)。帕立瑞韦作用于2a-JFH-1复制子细胞系的EC50为5.3nM,采用代表基因型3a、4a和6a单一病毒株的NS3构建复制子细胞系,帕立瑞韦在细胞系中的EC50分别为19、0.09和0.68nM。 利托那韦对HCV无抗病毒活性,利托那韦的存在不影响帕立瑞韦的体外抗病毒活性。
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