产品介绍联合维建乐奥比帕利片用于治疗成人基因1型慢性丙型肝炎,包括无肝硬化或伴代偿期肝硬化的患者。该治疗方案是全口服的、无干扰素、可联合或不联合利巴韦林。
用法用量本品应在有治疗慢性丙型肝炎经验的临床医生指导下使用。
剂量
本品的推荐剂量为每日两次,每次250mg(早晚各给药一次)。
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本品不宜单独使用治疗HCV,而应与治疗HCV的其他药物联合使用。(见【临床试
验】)。参见与本品联用的其他药品说明书。
禁忌对本品原料或辅料过敏者禁用(见【成份】原辅料信息)。
合并中度肝功能损害(Child-Pugh B)和重度肝功能损害(Child-Pugh
C)、或有上述相关既往史的患者,禁用本品+奥比帕利的联用方案(见【药代动力
学】)。
禁用含炔雌醇的药物,例如:多数复方口服避孕药或阴道避孕环(见【注意事
项】和【药物相互作用】)。
当本品与中效或强效酶诱导剂联用时,可能会降低达塞布韦的血浆浓度,进
而降低疗效(见【药物相互作用】)。禁用诱导剂实例如下:
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酶诱导剂:
卡马西平、苯妥英、苯巴比妥
依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林
恩杂鲁胺
米托坦
利福平
圣约翰草(贯叶连翘)
CYP2C8强效抑制剂药物可能增加达塞布韦的血浆浓度,这些药物不宜与本
品联用(见【药物相互作用】)。禁用的CYP2C8抑制剂实例如下:
CYP2C8抑制剂:
吉非贝齐
本品应与奥比帕利联用。与奥比帕利联用的禁忌请参见其产品说明书。
如果本品+奥比帕利与利巴韦林联用,则利巴韦林的禁忌也适用于该联用方
案。利巴韦林的禁忌参见利巴韦林说明书。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄女性/男女避孕
当本品与利巴韦林联用时,女性患者和男性患者的女性伴侣必须采取积极
措施避免受孕。利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和/或胚胎毒性。
因此,利巴韦林禁用于孕妇及性伴侣处于妊娠期的男性患者。更多信息请参考利
巴韦林的产品说明书。
女性患者:育龄女性不应接受利巴韦林治疗,除非在接受利巴韦林治疗期间
及治疗结束后4个月内一直采取有效避孕措施。
男性患者及其女性伴侣:在利巴韦林治疗期间和治疗结束后7个月之内,男
性患者或其育龄期女性伴侣必须采用有效的避孕措施。
禁止炔雌醇与本品联用(见【禁忌】)。关于特定激素类避孕药的更多信息请
参见【禁忌】和【注意事项】。
妊娠
本品用于妊娠期妇女的数据极为有限。动物研究未显示直接或间接的生殖
毒性(见【药理毒理】)。作为一种预防性措施,在妊娠期间,最好避免使用本品。
如果利巴韦林与本品+奥比帕利联用,妊娠期应禁用利巴韦林(见利巴韦林
的产品说明书)。
哺乳
尚不清楚达塞布韦及其代谢产物是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力
学数据显示,可在乳汁中检测到达塞布韦及其代谢产物(见【药理毒理】)。本品对
母乳喂养的婴儿可能产生不良反应,根据治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳
或者停止治疗。接受利巴韦林联合治疗的患者还应参见利巴韦林的产品说明书。
生育能力
尚无本品对人类生育能力影响的数据。动物试验中未发现对生育能力的不
利影响。(见【药理毒理】)。
儿童用药尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
老年用药老年患者使用本品无需调整给药剂量。
药物相互作用本品必须与奥比帕利联用。两种药物联用时,可产生相互作用。(见【药代动
力学】)。因此,必须考虑药物联用时化合物间相互作用。
药效学相互作用
与酶诱导剂联用可能增加发生不良反应和ALT升高的风险(见表4)。
与炔雌醇联用可能增加ALT升高的风险(见【禁忌】和【注意事项】)。禁用的酶
诱导剂见【禁忌】。
药代动力学相互作用
本品对其他药物的药代动力学的潜在影响
体内药物相互作用研究评估了联合(包括利托那韦)治疗的净效应。后续章
节描述受本品与奥比帕利联用影响的特定转运蛋白和代谢酶。与其他药物间潜
在的相互作用及给药建议见表4。
经CYP3A4代谢的药物
详见奥比帕利产品说明书(见表4)。
经OATP家族转运的药物
OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1等底物详见奥比帕利产品说明书(见表4)
。
经BCRP转运的药物
在体内,达塞布韦是BCRP的抑制剂。本品+奥比帕利与作为BCRP底物的药物
联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度,可能需要调整给药剂量/临床监测。
此类药物包括柳氮磺胺吡啶、伊马替尼和某些他汀类药物(见表4)。在药物相互
作用研究中评价过的BCRP底物瑞舒伐他汀的相关建议见表4。
经肠道内P-gp转运的药物
虽然达塞布韦是P-gp的体外抑制剂,但本品+奥比帕利联用时未观察到Pgp底物(地高辛)暴露量的显著变化。不可能排除的是,本品因肠道内对Pgp的抑制而使达比加群酯的全身性暴露量增加。
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经葡萄糖醛酸化代谢的药物
达塞布韦是UGT1A1的体内抑制剂。达塞布韦与主要经UGT1A1代谢的药物
联用导致此类药物的血浆浓度增加;建议对治疗指数较窄药物进行常规临床监测
(即:左旋甲状腺素)。药物相互作用研究中已评价过的拉替拉韦和丁丙诺啡的特
殊建议参见表4。还发现达到体内相关浓度的达塞布韦在体外能抑制UGT1A4、U
GT1A6和肠道内UGT2B7。
经CYP2C19代谢的药物
与本品+奥比帕利联用可能降低经CYP2C19代谢药物(例如:兰索拉唑、埃索美拉
唑、S美芬妥因)的暴露量,可能需要调整给药剂量/临床监测。药物相互作用研究中评
价过的CYP2C19底物包括奥美拉唑和西酞普兰(见表4)。
经CYP2C9代谢的药物
本品+奥比帕利联用不影响CYP2C9底物(华法林)的暴露量。预计无需调整C
YP2C9其他底物(NSAIDs,如:布洛芬;降糖药,如:格列美脲,格列吡嗪)的给药
剂量。
经CYP2D6或CYP1A2代谢的药物
本品+奥比帕利联用不影响CYP2D6
/CYP1A2底物(度洛西汀)的暴露量。与本品联用后,环苯扎林(一种CYP1A2底物
)的暴露量降低。对于其他CYP1A2底物(如:环丙沙星、环苯扎林、茶碱和咖啡因)
,可能需要临床监测并调整给药剂量。预计无需调整CYP2D6的底物(如:地昔帕
明、美托洛尔和右美沙芬)的给药剂量。
通过转运蛋白经肾排泄的药物
与替诺福韦(OAT1底物)无相互作用可表明达塞布韦在体内不可能抑制有机
阴离子转运蛋白(OAT1)。体外研究显示,在临床相关浓度下,达塞布韦不是有机
阳离子转运蛋白(OCT2)、有机阴离子转运蛋白(OAT3)或多药及毒素外排蛋白(
MATE1和MATE2K)的抑制剂。
因此,预计本品不会影响主要经肾脏中这些转运蛋白排泄的药物(见【药代
动力学】)。
其他药物对达塞布韦药代动力学的潜在影响
抑制CYP2C8的药物
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达塞布韦与抑制CYP2C8的药物(如:特立氟胺,地拉罗司)联用可能增加达
塞布韦的血浆浓度。CYP2C8强效抑制剂禁止与达塞布韦钠联用(见【禁忌】和表4
)。
酶诱导剂
预计达塞布韦和中效酶诱导剂药物联用会降低达塞布韦的血浆浓度,进而
降低达塞布韦的疗效。禁用的酶诱导剂见【禁忌】和表4。
达塞布韦是Pgp和BCRP的底物,在体外,达塞布韦的主要代谢产物M1是OCT1的一种底物。预
计P-gp和BCRP的抑制不会导致达塞布韦暴露量出现临床相关性增加(表4)。
所有药物相互作用研究均对达塞布韦的主要代谢产物M1进行了定量。除CY
P2C8抑制剂(吉非贝齐;其代谢产物暴露量降低率高达95%)和CYP3A诱导剂(卡
马西平,其代谢产物暴露量最多降低39%)等研究外,通常情况下,代谢产物暴露
量的变化与达塞布韦的观察结果相一致。
接受维生素K拮抗剂治疗的患者
因为在接受本品+奥比帕利治疗期间可能会出现肝功能改变,所以建议密切
监测患者的凝血酶原时间(INR)。
药物相互作用研究
本品+奥比帕利与多种药物联用的建议见表4。
当患者正接受本品+奥比帕利治疗时,如果患者正接受或开始接受可能发生
药物相互作用的其他药物,应考虑调整伴随药物给药剂量或给予合适的临床监
测(表4)。
如果因为与本品+奥比帕利联用需要调整伴随药物剂量,当本品+奥比帕利
完成给药后,应重新调整伴随药物剂量。
对本品+奥比帕利及伴随药物浓度影响的最小二乘法平均值比(90%置信区
间)见表4。
用箭头表示帕立瑞韦、奥比他韦、达塞布韦和伴随药物的暴露量(Cmax和AU
C)变化方向(↑=增加20%以上,↓ =下降20%以上,↔
=无变化或变化率低于20%)。
本表格不是完整清单。本品与奥比帕利联用。与奥比他韦/帕立瑞韦/利托那
韦间相互作用可参见奥比帕利的产品说明书。
药理毒理该治疗方案已获得中国国家食品药物监督管理总局(CFDA)批准,该方案包含3种直接抗病毒药物,即NS5A抑制剂、NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂,可针对丙肝病毒生命周期的3个主要靶点,抑制丙肝病毒的复制。
毒理研究
遗传毒性:
达塞布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果
均为阴性。
生殖毒性:
达塞布韦剂量达800mg/kg/日,对大鼠胚胎胎仔的生存能力或生育力均未见影响,大鼠体内的暴露量约为人临床剂量的16
倍。妊娠大鼠和兔给药剂量分别达800mg/k/日和400mg/kg/日,均未见药物相关的
致畸和胎仔毒性,在妊娠大鼠和兔体内的暴露量分别约为人临床剂量的24倍和6
倍。
在大鼠围产期毒性试验中,达塞布韦剂量达800mg/kg/日,对子代行为、生殖
或发育未见药物相关的影响,在母体内的暴露量约为人临床剂量的44倍。
在哺乳大鼠乳汁中,达塞布韦是检测到的主要成分,对哺乳幼仔未见影响。
大鼠乳汁中的消除半衰期略短于血浆中半衰期,乳汁的暴露量约为血浆中暴露
量的两倍。因为达塞布韦是BCRP的一种底物,如果其他联用药物抑制或诱导了
此转运蛋白,则其在乳汁中的分布可能会发生改变。达塞布韦衍生物几乎不通过
妊娠大鼠胎盘。
致癌性:
在转基因小鼠6个月和大鼠2年的致癌性试验中,小鼠和大鼠给药剂量分别达
2000mg/kg/日、800mg/kg/日,未见致癌性。在小鼠和大鼠体内的暴露量相当于人
临床剂量500mg的19倍。
储藏密封,不超过30℃保存