产品介绍已经至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL),慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL),具有17p缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)),Waldenström的巨球蛋白血症(WM),曾接受至少一项抗CD20治疗并且需要全身治疗的边缘区淋巴瘤(MZL),一个或多个全身治疗系列失败后的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
用法用量细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤:每天口服亿珂(伊布替尼胶囊)560毫克(四粒140毫克胶囊)每日一次。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,Waldenström的巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病:每日口服420毫克(三个140毫克胶囊),每日一次。
禁忌本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏(如速发过敏和类速发过敏反应)的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠和胚胎-胎儿毒性:动物试验的研究结果表明,本品作为一种激酶抑制剂,可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中,妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼给药,当暴露量达到临床剂量(每日420-560mg)的2-20倍时,引起了包括畸形在内的胚胎-胎仔毒性。建议女性患者在服用本品期间以及终止治疗后1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠,应告知患者本品对胎儿的潜在危害(参见【用法用量】中特殊人群用药)。尚不清楚适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险估计值。哺乳:目前尚无信息涉及伊布替尼及其代谢物是否会经人乳分泌,是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响。因为很多药物都可分泌到乳汁中,且本品在哺乳婴儿中可能引发严重不良反应,所以本品治疗期间应停止哺乳。
儿童用药尚未确立本品在儿童患者中的安全性和疗效。
老年用药伊布替尼的临床研究共纳入 1200 例患者,其中 64%的患者≥65 岁。接受伊布替尼
治疗的老年患者更常发生≥3 级感染性肺炎(≥65 岁的患者为 12%;<65 岁的患者为 7%)。
药物相互作用CYP3A抑制剂:伊布替尼主要通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代谢。本品与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度(参见【药代动力学】)。伊布替尼浓度升高可能增加药物相关毒性的风险。与泊沙康唑、伏立康唑和中效CYP3A抑制剂合用时,建议调整本品剂量(参见【用法用量】)。避免合并使用其他强效CYP3A诱导剂。如果只是短期使用这些抑制剂(例如7天及以下抗感染治疗),可以中断本品治疗(参见【用法用量】)。强效CYP3A抑制剂示例包括:波西普韦、克拉霉素、cobicistat、考尼伐坦、丹诺普韦和利托那韦、地尔硫卓、埃替格韦和利托那韦、idelalisib、苗地那韦和利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦和利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、帕利匹韦和利托那韦、(ombitasvir和/或dasabuvir)、利托那韦、沙奎那韦和利托那韦、替拉那韦和利托那韦,以及醋竹桃霉素。中效CYP3A抑制剂示例包括:阿瑞匹坦、西米替丁、环丙沙星、克霉唑、克唑替尼、环孢霉素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托菲索帕和维拉帕米。本品治疗期间应避免摄入葡萄柚或塞维利亚橙,因为这些食物含有中效至强效CYP3A抑制剂。CYP3A诱导剂:本品与强效CYP3A诱导剂联合给药可能降低伊布替尼浓度。避免与强效CYP3A诱导剂合用(参见【药代动力学】)。强效CYP3A诱导剂示例包括:卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平和贯叶连翘b。a这些示例仅用作指导,不会将符合这个分类的所有药物列在一张全面列表内。医务人员应当查阅适当参考文献获得全面信息。b贯叶连翘的诱导效力可能会因配制状态不同而有较大的差别。可能因伊布替尼改变血浆浓度的药物,为尽可能降低在胃肠道内发生相互作用的可能性,本品给药前后至少6小时内不应使用治疗指数窄的P-gp或BCRP底物类药物(如地高辛或甲氨蝶呤)。伊布替尼亦可全身性抑制BCRP,增加经BCRP介导的肝脏外排代谢药物的暴露量,如瑞舒伐他汀。
临床试验套细胞淋巴瘤
试验PCYC-1104-CA
一项开放性、多中心、单组试验(PCYC-1104-CA)中评价了伊布替尼治疗111例既往接受过至少一种治疗的MCL经治患者的安全性和疗效。患者中位年龄是68岁(范围:40-84岁),77%是男性,92%是高加索人。基线时,89%的患者基线ECOG体能状态评分是0或1。距诊断后的中位时间是42个月,既往治疗的中位数是3(范围:1-5次治疗),其中11%的患者既往接受过干细胞移植。基线时,39%的患者至少有一个肿瘤≥5cm,49%的患者发生骨髓浸润,54%的患者在筛选时有结外浸润。
患者每日一次口服560mg伊布替尼,直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版国际工作组(IWG)非霍奇金淋巴瘤(NHL)标准评估肿瘤缓解。这项研究中的主要终点是研究者评估的总体缓解率(ORR)。服用伊布替尼后的缓解情况见表15。
表15:试验PCYC-1104-CA中研究者评估的MCL患者的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)
独立审查委员会(IRC)对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC审查结果显示ORR为69%。
中位至缓解时间为1.9个月。
淋巴细胞增多症
伊布替尼单药治疗后,会出现可逆的淋巴细胞计数升高(即,较基线增加≥50%,绝对计数高于5000/mcL),常伴有肿大淋巴结的缩小,这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多数(66%)CLL/SLL患者。在伊布替尼治疗的部分MCL患者(35%)中也观察到了这一作用。所观察到的这一淋巴细胞增多症是伊布替尼的药理作用之一,在无其他临床发现的情况下,不应视为疾病进展。使用伊布替尼治疗这两种类型的疾病时,淋巴细胞增多症通常发生于治疗的最初1个月内,MCL患者通常在8周(中位值)内恢复,CLL/SLL患者通常在14周(中位值:范围:0.1-104周)内恢复。
在部分患者中观察到循环淋巴细胞计数大幅升高(例如,>400000/mcl)。
在伊布替尼治疗的WM患者中未见淋巴细胞增多症。
联合方案中,伊布替尼引起淋巴细胞增多症较为罕见(伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为7%vs.安慰剂联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为6%)。
试验MCL-3001
一项随机、III期、开放性、多中心临床试验MCL-3001评估了伊布替尼对既往至少接受了一种治疗的MCL患者的安全性和疗效,入组了280例受试者。受试者按1:1的比例随机分配至治疗组,接受本品口服560mg每日一次给药,共21天,或在第1周期第1、8、15天接受Temsirolimus175mg静脉给药,之后每个21天周期的第1、8、15天接受75mg静脉给药。两组的治疗一直持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。中位年龄为68岁(范围:34-88),其中74%为男性,87%为高加索人。自诊断后的中位时间为43个月,既往治疗的中位数为2次(范围:1-9次),包括51%既往接受过高剂量化疗,18%既往接受过硼替佐米治疗,5%既往接受过来那度胺治疗,24%既往接受过干细胞移植。基线时,53%的受试者出现巨大肿瘤(≥5cm),21%的受试者简化MIPI分值为高危,在筛选时,60%的受试者患有淋巴结外疾病,54%的受试者有骨髓浸润。
根据修订版国际工作组(IWG)非霍奇金淋巴瘤(NHL)标准由IRC评估无进展生存期(PFS)。研究MCL3001的疗效结果见表16,PFS的KaplanMeier曲线见图1。
接受伊布替尼治疗的受试者中,仅有小部分较temsirolimus发生了具有临床意义的淋巴瘤症状恶化(27%vs52%),且伊布替尼较temsirolimus至症状恶化更为缓慢(HR0.27,p<0.0001)。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
一项非对照试验和四项随机、对照试验证实了伊布替尼治疗CLL/SLL患者的安全性和疗效。
试验PCYC-1102-CA
在51例经治CLL/SLL患者中进行了一项开放性、多中心试验。患者的中位年龄为68岁(范围:37-82岁)距诊断后的中位时间为80个月,既往治疗的中位数为4次(范围:1-12次)。基线时,39.2%的患者Rai分期为IV期,45.1%有至少一个肿瘤≥5cm,35.3%的患者存在17p染色体缺失,31.4%存在11q缺失。
每日一次口服420mg伊布替尼,直到疾病进展或发生不耐受毒性。独立审查委员会根据修订版国际工作组CLL标准评估ORR和DOR。ORR为64.7%(95%CI:50.1%,77.6%),均为部分缓解。无患者达到完全缓解。DOR的范围为3.9-24.2+个月。未达到中位DOR。
试验PCYC-1112-CA
在经治CLL或SLL患者中进行了一项伊布替尼与奥法木单抗对照的随机、多中心、开放性III期试验。患者(n=391)按照1:1的比例随机分至两组,其中一组给予伊布替尼每日剂量为420mg,直到疾病进展或出现不耐受毒性;另一组给予奥法木单抗,初始剂量为300mg,给药1周之后每周剂量为2000mg,共给药7次,随后每4周给药一次,共给药4次。57例随机分配至奥法木单抗组的患者在疾病进展后交叉接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄为67岁(范围:30-88岁),其中68%是男性,90%是高加索人。所有患者的基线美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1。试验入组了373例CLL患者和18例SLL患者。距诊断后的中位时间为91个月,既往治疗的中位数为2次(范围:1-13次)。基线时,58%的患者有至少一个肿瘤≥5cm。32%的患者有17p缺失。
试验PCYC-1112-CA的疗效结果见表12,独立审查委员会(IRC)根据IWCLL标准评估的PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分别见图2和图3。
表17:试验PCYC-1112-CA的疗效结果
a两组均未达到中位OS
b由IRC评估。所有患者均达到部分缓解;尚无患者达到完全缓解。
图2:试验PCYC-1112-CA中无进展生存期(ITT人群)的Kaplan-Meier曲线
图3:试验PCYC-1112-CA中总生存期(ITT人群)的Kaplan-Meier曲线
试验PCYC-1112-CA中有17p缺失的CLL/SLL
试验PCYC-1112-CA入组了127例有17p缺失的CLL/SLL患者。患者的中位年龄为67岁(范围:30-84岁),其中62%是男性,88%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。由IRC评估PFS和ORR。17p缺失的CLL/SLL患者的疗效结果见表18。
表18:试验PCYC-1112-CA中17p缺失的CLL/SLL患者的疗效结果
a由IRC评估。所有患者均达到部分缓解;尚无患者达到完全缓解。
试验PCYC-1115-CA
在年龄≥65岁的CLL或SLL初治患者中进行了一项随机、多中心、开放性研究,比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。患者(n=269)按1:1的比例随机接受伊布替尼(每日420mg,直至疾病进展或不耐受毒性)或苯丁酸氮芥(起始剂量为0.5mg/kg,在各28天周期的第1和15天给药,最多治疗12个周期,可根据患者个人的耐受程度将剂量增至0.8mg/kg)。
入组患者的中位年龄为73岁(范围:65-90岁),63%为男性,91%为白人。91%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1,9%的患者评分为2。试验入组了249例CLL患者和20例SLL患者。基线时,20%的患者有11q缺失。开始CLL治疗的最常见原因包括:进行性骨髓衰竭(38%);表现为贫血和/或血小板减少症、进行性或有症状的淋巴结病(37%)、进行性或有症状的脾肿大(30%)、疲乏(27%)和盗汗(25%)。
中位随访时间28.1个月中,观察到32例死亡事件(伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗组中分别为11例(8.1%)和21例(15.8%))。41%的患者从苯丁酸氮芥组转到伊布替尼治疗组,ITT人群(意向治疗人群)的总体生存分析获得具有统计学意义的HR0.44(95%CI(0.21,0.92)),预计伊布替尼治疗组和苯丁酸氮芥组2年生存率分别为94.7%(95%CI(89.1,97.4))和(95%CI(76.7,89.6))。试验PCYC-1115-CA的治疗结果见表19。IRC根据IWCLL标准评估的PFS的kaplan-meier曲线见图4。
试验CLL-3001
在既往经治CLL/SLL患者中进行了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)与安慰剂联合BR的一项随机、多中心、双盲的3期研究。患者(n=578)按1:1的比例随机接受本品(每天420mg)或安慰剂与BR联合给药,直到疾病进展,或出现不可接受的毒性。所有患者接受BR最多6个周期(每个周期28天)。苯达莫司汀以70mg/m2的剂量静脉输注30分钟给药,第1个周期在第2和3天,第2–6个周期为第1天和第2天。利妥昔单抗在第一个周期第1天以375mg/m2的剂量给药,在第2个到第6个周期的第1天以500mg/m2的剂量给药。
患者的中位年龄是64岁(范围:31-86岁),66%为男性,91%为白人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。自诊断之日起的中位时间为5.9年,治疗前的中位治疗次数是2(范围:1–11次)。在基线,56%的患者至少有一个肿瘤>5cm,26%的患者有11q缺失。
试验CLL-3001的疗效结果见表20。PFS的kaplanmeier曲线如图5所示。
表20:试验CLL-3001的疗效结果a由IRC评估本品+BR组中的24例受试者(8.3%)和安慰剂+BR组中的6例受试者(2.1%)达到了完全缓解。
BR=苯达莫司汀与利妥昔单抗;CI=置信区间;HR=风险比。
图5:试验CLL-3001中无进展生存期(ITT人群)的Kaplan-Meier曲线
淋巴细胞增多症
在CLL研究中,66%的患者服用伊布替尼后出现淋巴细胞计数升高(即,较基线升高≥50%且高于绝对淋巴细胞计数5,000/mcL)。患者接受伊布替尼治疗的第1个月内仅发生淋巴细胞增多症,中位消退时间是14周(范围:0.1-104周)。当伊布替尼与化疗联合给药时,伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗与安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的淋巴细胞增多症的发生率分别为7%和6%。
亚太临床研究PCI-32765CLL3002
在既往经治CLL或SLL患者中进行了一项比较本品与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研究。患者(N=160)按2:1的比例随机分配接受本品(420mg,每日1次,直至疾病进展或出现不耐受的毒性)或利妥昔单抗(起始剂量为375mg/m2,给药1周后剂量调整为500mg/m2,每2周1次,给药3次,之后每4周1次,给药4次)。利妥昔单抗组16例(30%)患者出现疾病进展后交叉接受了本品治疗。中位年龄为66岁(范围:21-87岁),男性占71%,中国患者占85%。所有患者的基线ECOG体能状态评分均为0或1。试验总计入组了151例CLL患者和9例SLL患者。距诊断后的中位时间为41个月,既往治疗的中位数为2(范围:1-14次)。基线时,43.8%的患者有至少1处肿瘤≥5cm。22.5%的患者(36例,其中中国患者26例)有17p缺失。
研究者根据IWCLL标准对无进展生存期(PFS)进行了评估,结果显示死亡或进展风险降低了约80%。尽管进行了交叉治疗,但总生存期(OS)分析仍显示出本品组较优的趋势(风险比[HR]=0.45)。该研究的疗效结果参见表21。
表21:PCI32765CLL3002中的疗效结果
PFS结果显示所有亚组分析中(包括年龄、性别、筛选时Rai分期、嘌呤类治疗耐药、17p缺失、基线ECOG评分、既往治疗线数和11q缺失)均得出与整体人群分析一致的结果:伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组PFS延长。
华氏巨球蛋白血症(WM)
两项单臂试验和一项随机对照试验证实了伊布替尼治疗WM患者的安全性和疗效。
研究1118和研宄1127单药治疗组
研宄PCYC-1118E-CA(即研宄1118)是一项开放性、多中心的单臂试验,在63例既往经治WM患者中评估了伊布替尼的安全性和疗效。入组患者的中位年龄为63岁(范围:44-86岁),其中76%是男性,95%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。自诊断至入组的中位时间为74个月,既往治疗的中位数为2次(范围:1-11次)。基线时,中位血清IgM值为3.5g/dL(范围:0.7-8.4g/dL)。
受试者每日一次口服伊布替尼420mg,直至疾病进展或出现不耐受毒性。研宄者和独立评估委员会(IRC)使用WM国际工作组标准评估缓解。IRC评估的缓解(定义为部分缓解或更佳的缓解)结果见表22。
中位至缓解时间为1.2个月(范围:0.7-13.4个月)。
研宄1127单药治疗组包括31例既往接受含利妥昔单抗方案治疗失败的WM患者,均接受了伊布替尼单药治疗。中位年龄为67岁(范围:47-90岁)。81%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1,19%的患者ECOG体能状态评分为2。既往治疗的中位数为4(范围:1-7种治疗)。研究1127单药治疗组的缓解率为71%(CR是0%,VGPR是29%,PR是42%)。研宄的中位随访时间为34个月(范围:8.6+至37.7个月),尚未达到中位缓解持续时间。
研宄1127
在初治或经治WM患者中开展了研宄1127(—项在华氏巨球蛋白血症受试者中评价伊布替尼或安慰剂联合利妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照、III期研宄)。患者(n=150)按1:1的比例随机接受伊布替尼(每天420mg)或安慰剂与利妥昔单抗联合给药,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。第1至4周利妥昔单抗375mg/m2每周一次,连续4周;之后第17至第20周给予第二个疗程利妥昔单抗,每周一次,连续4周。主要疗效结果指标是由IRC评估的无进展生存期(PFS),其他疗效结果指标包括缓解率。
患者的中位年龄为69岁(范围:36-89岁),66%为男性,79%为高加索人。91%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1,7%的患者中ECOG体能状态评分为2。45%是初治患者,55%是经治患者。在经治患者中,既往治疗的中位数为2(范围:1-6种治疗)。基线时血清IgM中位值为3.2g/dL(范围:0.6-8.3g/dL),77%的患者存在MYD88L265P突变,13%的患者无此项突变,9%的患者无法评估突变状态。
研宄1127的IRC评估疗效结果见表23,PFS的Kaplan-Meier曲线见图6。
一项探索性分析显示,伊布替尼+利妥昔单抗组65%的患者和安慰剂+利妥昔单抗组39%的患者获得血红蛋白持续改善(定义为在未输血或采用生长因子支持治疗的情
况下,较基线时增加≥2 g/dL 且至少持续 8 周)。63 个月随访(最终分析)
总随访期为 63 个月,PCYC-1127-CA 最终分析时 IRC 评估的疗效结果见表 25。初治患者(0.31 [95%CI(0.14,0.69)])和既往经治患者(0.22 [95%CI(0.11,0.43)])的 PFS 风险比与 ITT 人群的 PFS 风险比一致。表 25: 研究 PCYC-1127CA 的疗效结果(最终分析*)CI = 置信区间;CR = 完全缓解;HR = 风险比;MR = 微小缓解;PR = 部分缓解;TTnT = 至下次
治疗时间;VGPR = 非常好的部分缓解* 研究期间中位随访时间 = 49.7 个月。
a IRC 评价。
b 本品+利妥昔单抗组 4 年 PFS 估计值为 70.6%[95%CI(58.1,80.0)],安慰剂+利妥昔单抗组为25.3%[95%CI(15.3,36.6)]。
c 缓解率相关的 p 值 <0.0001。
d 本品+利妥昔单抗组和安慰剂+利妥昔单抗组初治患者的缓解率分别为 76%与 41%,既往经治患者的、缓解率分别为 76%和 22%。
e 定义为相对于基线增加≥2 g/dL,不管基线值是多少,或者如果基线≤11 g/dL,则增加至>11g/dL 且改善≥0.5 g/dL。淋巴细胞增多症
伊布替尼单药治疗后,会出现可逆的淋巴细胞计数升高(即,较基线增加≥50%,
绝对计数高于 5000/mcL),常伴有肿大淋巴结的缩小,这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多数(66%)CLL/SLL 患者。在伊布替尼治疗的部分 MCL 患者(35%)中也观察到了这一作用。所观察到的这一淋巴细胞增多症是伊布替尼的药理作用之一,在无其他临床发现的情况下,不应视为疾病进展。使用伊布替尼治疗这两种类型的疾病时,淋巴细胞增多症通常发生于治疗的最初 1 个月内,MCL 患者通常在 8 周(中位值)内恢复,CLL/SLL 患者通常在 14 周(中位值;范围:0.1-104 周)内恢复。在伊布替尼治疗的 WM 患者中未见淋巴细胞增多症。伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗时,引起淋巴细胞增多症较为罕见(伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为 7% vs. 安慰剂联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为 6%)。对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的作用单次给予伊布替尼的 3 倍剂量最大推荐剂量(1680mg)未出现具有临床意义的QT间期延长。
药理毒理药理作用:伊布替尼为小分子BTK(Bruton酪氨酸激酶)抑制剂。伊布替尼与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键,从而抑制BTK的酶活性。BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK通过B细胞表面受体活化的信号通路为B细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。非临床研究结果显示,伊布替尼抑制了恶性B细胞的体内增殖和存活以及体外细胞迁徙和基底黏附。在复发性B细胞淋巴瘤患者中,伊布替尼2.5mg/k/天以上剂量(平均体重70kg以上时,≥175mg/天)给药24小时内,外周血单核细胞BTK活性位点的结合率在90%以上。单次给予本品的3倍最大推荐剂量(1680mg)并没有出现具有临床意义的QT间期延长。体外血小板聚集:伊布替尼可以抑制胶原诱发的血小板聚集,健康供者、使用华法林的供者和重度肾功能不全供者的血液样本的IC50分别是4.6LM(2026ng/mL)、0.8uM(352ng/mL)和3uM(1321ng/mL)。伊布替尼不能有效抑制ADP、花生四烯酸、瑞斯西丁素和TRAP-6诱发的血小板聚集。毒理研究:尚未进行伊布替尼的致癌性研究。遗传毒性:伊布替尼Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验(剂量达2,000mg/kg)结果均为阴性。生殖毒性:伊布替尼(100mg/kg/天)在雄性大鼠交配前和交配期经口连续给药4周,在雌性大鼠交配前和交配期间经口连续给药2周,雄性大鼠给药至试验结束,雌性大鼠给药至受孕第7天(GD7),结果显示给药剂量达100mg/kg(相当于人体剂量16mg/kg)时,未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力有影响。妊娠大鼠在胎仔器官形成期经口给予伊布替尼(10、40、80mg/kg/天),结果显示,伊布替尼(80mg/kg/天)引起大鼠心脏和主要血管畸形,胚胎再吸收和着床后丢失率增加。伊布替尼(80mg/kg/天)在大鼠体内的暴露量大约相当于套细胞淋巴瘤(MCL)患者560mg天剂量下体内暴露量的14倍,相当于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者或华氏巨球蛋白血症(WM)患者420mg/天剂量下体内暴露量的20倍。伊布替尼(40mg/kg/天及以上剂量)引起大鼠胎仔体重减轻。伊布替尼(40mg/kg/天)在大鼠体内的暴露量大约相当于套细胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天剂量下体内暴露量的6倍。妊娠免在胎仔器官形成期经口给予伊布替尼(5、15、45mg/kg/天)。伊布替尼(15mg/kg/天及以上剂量)引起免胎仔胸骨融合。伊布替尼(45mg/kg/天)引起兔胚胎再吸收和着床后丢失率增加、伊布替尼(15mg/kg/天)在兔体内的暴露量大约相当于套细胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天剂量下体内暴露量的2倍,相当于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者或华氏巨球蛋白血症(WM)患者420mg/天剂量下体内暴露量的2.8倍。致癌性 在为期 6 个月的Tg.rasH2 转基因小鼠致癌性试验中,经口给予伊布替尼达2000mg/kg/天,未见致癌性。在此剂量下雄性和雌性动物体内的暴露量分别约为人560mg/天剂量下暴露量的 23 倍和 37 倍。
储藏30°C以下保存。