产品介绍本品联合其它抗逆转录病毒药物,用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和年满12岁的儿童患者。
用法用量本品应该由具有治疗HIV感染经验的医生进行处方。
剂量
成人:
感染HIV-1且未被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者
本品的推荐剂量为50mg,口服,每日一次。
感染HIV-1且被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者
本品的推荐剂量为50mg,口服,每日两次。
12岁和12岁以上的青少年:
对整合酶类药物不耐药的青少年HIV-1患者中(12至17岁,体重不低于40kg),本品的推荐剂量为50mg,口服,每日一次。
老年人:
65岁及65岁以上患者中本品的用药数据有限,尚无证据证实老年患者所需剂量与成年人患者不同。
肾损害:
轻度、中度或重度肾损害的患者不需要调整剂量。
肝损害:
在轻度或中度肝损害的患者中不需要调整剂量。尚无关于重度肝损害患者的数据,因此在这些患者中必须慎用本品。
儿童人群:
尚无确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶耐药的情况下,可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足,现有数据未给出推荐剂量。
给药方法
口服。
饭前饭后服用本品均可。存在整合酶耐药的情况下,首选餐后服用本品。
禁忌禁止多替拉伟与吡西卡尼联合使用。
已知对多替拉伟或对本品的任何成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药生育力
尚无关于多替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。动物研究显示多替拉韦对雄 性或雌性动物的生育力没有影响(见[药理毒理})。 妊娠 尚未在孕妇中开展充分、严格对照的多替拉韦研究。多替拉韦对人妊娠的影响尚 不清楚。动物生殖毒性研究显示多替拉韦可穿过胎盘。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害效应(见[药理毒理])。只有在预期益处大于对胎儿的风险时方可在妊娠期使用多替拉韦(见[药理毒理])。
哺乳期
多替拉韦是否经人乳排泄尚且未知。目前获得的动物毒理学数据显示,多替拉韦 经乳汁排泄。在产后10天单次口服 50mg/kg的哺乳期大鼠中,乳汁中可以检出多替拉韦,浓度通常高于血浓度。健康专家建议如可能,感染HIV的妇女不要母乳喂养她们的婴儿,以避免HIV的传播。在配方奶喂养不可行的情况下,在抗逆转录病毒治疗期间考虑母乳喂养时应遵循当地官方哺乳和治疗指南。 基于动物数据,预计多替拉韦会随着母乳分泌,但尚未在人体中证实。
儿童用药尚未确定本品在12岁以下或体重低于40 kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合 酶抑制剂耐药的情况下,可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。目前所得的数据见[不良反应]、[药理毒理]-药效学、[药代动力学],但未给出推荐剂量。
老年用药65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量 与年轻成人患者不同(见[药代动力学])。
药物相互作用多替拉韦对其他药物药代动力学的影响 在体外,多替拉韦对细胞色素 P450(CYp)1a2、cyp2a6、cyp2b6、cyp2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1 或 UGT2B7 等酶类或转运 P-糖蛋白(Pgp)、乳腺癌耐药蛋白(bCrp)、BSEP、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3、CT1、多重耐药蛋白(MRP)2 或 MRP4 等转运蛋白无直接抑制或只有微弱抑制(IC50>0uM)在体外,多替拉韦不诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4。在体内,多替拉韦对 CYP3A4 探针咪达唑仑无任何影响。 基于这些数据,预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物(例如,逆转录酶和蛋白酶抑制剂:阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦)的药代动力学。 在药物相互作用研究中,多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义:替诺福韦、利托那韦、美沙酮、依非韦伦、洛匹那韦、阿扎那韦、达芦那韦、依曲韦林、呋山那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉瑞韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。 在体外,多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白 2(OCT2)(IC50=1.93uM)、多药和毒素外排转运子(MATE)1(IC50=6.34uM)MATE2-k(C5=24.8μM)鉴于多替拉韦的体内暴露水平,其在体内影响 MATE2-转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖 OCT2 或 MATE1 进行排泄的药物(多非利特、吡西卡尼、二甲双胍)血浆浓度(见表 2)。 在体外,多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白:有机阴离子转运蛋白(OAT)1(IC50=2.12uM)和 OAT3(IC50=1.97μM)。然而,多替拉韦对 OAT 底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响,因此其通过抑制 OAT 转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。 其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响 多替拉韦主要通过 UGTA1 的代谢消除。多替拉韦也 UGTIA3 是 3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp 和 BCRP 的底物,因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。 多替拉韦和其它抑制 UGTIAIUGTIA33、UGTIA99、CYP3A4 和或 Pgp 的药物同时给药可增加多替拉书的血浆浓度(见表 2)。 依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦与利托那韦联用,都显著降低了多替拉韦的血浆浓度,因此需要把多替拉韦的剂量调整为 50 mg,每日两次。依曲韦林的影响可被合并使用 CYPA4 抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻,且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。 因此在与依曲韦林或者洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂呋山那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度,但是无需调整多替拉韦的剂量(见表 2)。 使用 GTAI 抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究,没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。替诺福韦、洛匹那韦/利托那书、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响,因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。 特定药物相互作用见表 2。鉴于相互作用的预期程度以及严重不良事件和疗效降低的可能性,在药物相互作用研究或预期药物相互作用基础上给出建议。
药理毒理作用机制 多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍 HIV 复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合链转移步骤而抑制 HIV 整合酶。使用纯化 HIV-1 整合酶和预处理底物 DNA 的体外链转移生物化学分析得到的 IC50为 2.7nM 和 12.6nM。在体外,多替拉韦从野生型整合酶-DNA 复合体活性位点的解离速度较慢(t1/271 小时)。 药效学作用 在一项随机、剂量范围探索研究中,接受多替拉韦单药治疗的 HIV-1 感染受试者中,抗病毒活性迅速,具有剂量依赖性。多替拉韦 2 mg、10 mg 和 50 mg 每日一次给药后,HIV-1 从基线到第 11 天的下降幅度分别为 1.5、2.0 和 2.5log10。在 50 mg 剂量组中,末次药后,这种抗病毒应答可维持 3 至 4 天。 细胞培养物中的抗病毒活性 感染 HIV-1BaL 病毒株或 HIV-1NL432 病毒株的外周血单核细胞(PBMC)中,DTG 的 IC50分别为 0.51nM 和 0.53nM。感染 HIV-1IIIB 病毒株的 MT-4 细胞与多替拉韦一起培养 4 或 5 天之后,IC50分别为 0.71 和 2.1nM。 在一项病毒整合酶敏感性分析中,使用了来自 13 种临床上不同 cladeB 分离株的整合酶编码区,结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似,平均 IC50为 0.52nM。 使用含有 24 种 HIV-1 临床分离株[M 组(分化枝 A、B、C、D、E、F 和 G)和 O 组]和 3 种 HIV-2 临床分离株的组合,在 PBMC 分析中检测抗病毒活性,对 HIV-1 的 IC50几何均值是为 0.20nM,IC50值的范围为 0.02 至 2.14nM,而对 HIV-2 分离株的 IC50 几何均值为 0.18nM,IC50值的范围为 0.09 至 0.61nM。 与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性 具有内在抗 HIV 活性的药物都不拮抗多替拉韦(使用棋盘格式法对与司他夫定、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦、氨普纳韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、阿德福韦和拉替拉韦联用进行体外评估)。此外,无内在抗 HIV 活性的抗病毒药物(利巴韦林)对于多替拉韦的活性没有明显影响。 人血清和血清蛋白的影响 体外研究显示,在 100% 人血清环境中,多替拉韦的 IC50变化 75 倍(通过外推法),在 PBMC 中,蛋白质调整的 IC90(PA-IC90)估计值为 64 ng/mL。在未接受过整合酶抑制剂治疗的受试者中,多替拉韦 50 mg 单次给药的谷浓度为 1.20µg/mL,因此是 PA-IC90估计值的 19 倍。 体外耐药 野生型 HIV-1 的分离株:在 IIIB 病毒株传代的 112 天内没有观察到对多替拉韦高度耐药的病毒,在保守性 IN 位点 S153Y 和 S153F 发生取代的传代耐药病毒群落中,观察到的最大倍数变化(FC)为 4.1 倍。在第 56 天,存在多替拉韦的情况下,野生型 HIV-1 病毒株 NL432 传代选择出 E92Q(传代群落病毒 FC = 3.1)和 G193E(传代群落病毒 FC = 3.2)取代。在多替拉韦存在时,其他野生型亚型 B、C 和 A/G 病毒的传代选择出 R263K、G118R 和 S153T。 对耐药株的抗 HIV 活性:逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的耐药株:已证明多替拉韦对 2 种非核苷类(NN)-RTI 耐药、3 种核苷(N)-RTI 耐药和 2 种 PI 耐药的 HIV-1 突变克隆(1 个三倍体和 1 个六倍体)的效力与对野生型病毒株相当。 对整合酶抑制剂耐药的 HIV-1 病毒株:通过野生型病毒 NL-432 的位点导向性诱变产生 60 种对整合酶抑制剂耐药的突变 HIV-1 病毒(28 个具有单取代,32 个具有 2 个或以上的取代)。在 28 种发生单取代的整合酶抑制剂耐药突变病毒中,多替拉韦对 27 种,包括 T66A/I/K、E92Q/V、Y143C/H/RQ148 H/K/R 和 N155 H 的抗 HIV 活性(敏感性)为 FC<5,而拉替拉韦和艾维雷韦分别对 17/28 和 11/21 种病毒的 FC<5。 另外,在具有 2 个或更多取代的 32 种对整合酶抑制剂耐药的病毒中,多替拉韦对 32 种中的 23 种病毒株 FC<5,而拉替拉韦对 32 种病毒株中的 3 种 FC<5,艾维雷韦对 25 种病毒株中的 2 种 FC<5。 对整合酶抑制剂耐药的 HIV-2 病毒株:从感染了 HIV-2 且接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得分离株,并构建位点导向性突变的 HIV-2 病毒。总体而言,观察到的 HIV-2FC 与相同途径突变中观察到的 HIV-1FC 相似。多替拉韦对 4 种 HIV-2 病毒(S163 D、G140A/Q148R、A153 G/N155 H/S163 G 和 E92Q/T97A/N155 H/S163 D)的 FC<5。 多替拉韦对 E92Q/N155 H 和 G140 S/Q148R 的 FC 分别为 8.5 和 17。多替拉韦、拉替拉韦和艾维雷韦对位点导向性突变的 S163 D 野生型 HIV-2 病毒具有相同的活性,对其他突变 HIV-2 病毒,拉替拉韦和艾维雷韦的 FC 范围分别为 6.4 至 420 和 22 至 640。 从接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得的临床分离株:使用 MonogramBiosciencesPhenoSense 测定检查了 30 种对拉替拉韦(中位 FC>81)基因型和表型耐药的临床分离株样本对多替拉韦(中位 FC 为 1.5)的敏感性。对于含有 G140 S + Q148 H、G140 S + Q148R、T97A + Y143R 和 N155 H 变化的分离株,多替拉韦的中位 FC 分别为 3.75、13.3、1.05 和 1.37。 使用 MonogramBiosciencesPhenoSense 测定分析了来自接受过拉替拉韦治疗患者中的 705 种拉替拉韦耐药分离株。对 705 种临床分离株中的 93.9%,拉替拉韦的 FC ≤ 10。 体内耐药:未接受过整合酶抑制剂治疗的患者 在未接受过治疗的受试者(SPRING-1、SPRING-2、SINGLE 和 FLAMINGO 研究)中,多替拉韦 50 mg 每日一次给药,没有分离出 INI 耐药突变或治疗后出现的 NRTI 背景治疗耐药。在接受过治疗(但未接受过整合酶)的患者(在多替拉韦组 n = 354)中开展了 SAILING 研究,第 48 周在接受多替拉韦出现病毒学失败的 17 例受试者中,4 例观察到治疗后出现的整合酶耐药性。在这 4 例受试者中,2 例受试者具有独特的 R263K 整合酶取代,最大 FC 为 1.93,1 例受试者具有多态性 V151V/I 整合酶取代,最大 FC 为 0.92,1 例患者先前存在整合酶突变并且推测接受过整合酶治疗或通过传播感染过耐整合酶的病毒(见【临床试验】)。 体内耐药:对整合酶抑制剂耐药的患者 VIKING-3 检查了多替拉韦(加优化背景疗法)用于存在 INI 耐药的受试者。在 24 周内 36 例受试者(36/183)出现了方案所定义的病毒学失败。在这些受试者中,32 例受试者具有成对基线和 PDVF 耐药数据用于分析,17/32 例(53%)受试者在治疗后出现突变。治疗后出现的突变和观察到的突变混合体为 L74L/M(n = 1)、E92Q(n = 2)、T97A(n = 9)、E138K/A(n = 8)、G140 S(n = 2)、Y143 H(n = 1)、S147 G(n = 1)、Q148 H/K/R(n = 4)、N155 H(n = 1)和 E157E/Q(n = 1)。治疗后病毒出现突变的 17 例患者中,14 例在基线或者既往携带 Q148 途径的病毒。另有 5 例受试者在第 24 周和第 48 周之间出现了 PDVF,其中 2 例受试者治疗中出现突变。观察到的治疗中突变或混合突变是 L74I(n = 1)和 N155 H(n = 2)。 对心电图的影响 在一项随机、安慰剂对照、交叉设计试验中,42 例健康受试者以随机的顺序接受安慰剂、多替拉韦 250 mg 悬液(暴露水平约为稳态时每日一次 50 mg 剂量的 3 倍)和莫西沙星(400 mg,阳性对照)单次口服给药。给药后 24 小时期间,多替拉韦没有延长 QTc 间期。经基线值和安慰剂调整后,基于 Fridericia 校正法的最大平均 QTc 变化(QTcF)为 1.99 毫秒(单侧 95%CI 上限:4.53 毫秒)。 对肾功能的影响 在一项开放、随机、3 组、平行、安慰剂对照研究中,纳入 37 例健康受试者,接受多替拉韦 50 mg 每日一次给药(n = 6),多替拉韦 50 mg 每日两次给药(n = 13)或安慰剂每日一次给药(n = 12),连续 14 天,使用碘海醇作为探针评价多替拉韦对血清肌酐清除(CrCl)和肾小球滤过率的影响,使用对氨基马尿酸盐(PAH)作为探针评价有效肾血浆流量(ERPF)。 在治疗的第 1 周观察到多替拉韦 CrCl 发生中等程度下降,这与临床研究观察结果一致。这些数据支持体外研究结果。体外研究提示,在临床研究中观察到的肌酐小幅增加是由于对近端肾小管中有机离子转运蛋白 2(OCT2)的非病理性抑制,因为 OCT2 可介导肾小管的肌酐分泌。 毒理研究 遗传毒性, 多替拉市Ames试验。小鼠淋巴癌试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力与早期胚轴发育毒性试验中,多替拉韦剂量达1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量 的为推装剂量(50mg每天两次)下人体暴露量的24倍。 大鼠胚胎仔发育毒性试验中。妊娠大鼠于妊振第6至17天经口给予多替拉事,剂量达1000 1g/kg天.未见母体毒性。发! 育毒性或致畸作用(以AUC计.传剂量下的暴露量的为推荐剂量(50 mg每天两次)下人体得量的27倍) 兔胚胎胎仟发育毒性试验中,妊媛免于好颇第6至18天经口给予多替拉书。剂量达1000mg/kg/天,来见发育毒性或致畸作 用(以AUC计.法剂量下的暴露量约为撞荐剂量下(50mg每天两次)人体暴腐量的0.4倍)。剂量为1000 mg/kg/天时, 免中可见母体设性(报食量下降,缺乏/无骨便/尿,体重增量减少) . 致癌性 小鼠和大鼠2年教癌性试验中,小鼠中最高剂量为500mg/kg.大限为50 makg.最高剂量T小鼠中未见药物相关的肿瘤 发生率增加,该泡量下的多替拉韦泰腐量(AUC)约为推荐剂量(50mg每天两次)下人体露量的14倍。 最高剂量下。大鼠中未见药物相关肿瘤的发生事增印,该剂量下单性和峰性动物的多替拉韦露量(AUCI分别约为推荐 剂量下(50mg每天两次)人体暴隔量的10倍和15倍。 重复给药霉性 在大鼠(达26周)和察[达28周)中。当经口给药户生的全身暴露量以AUC计分别约为推制量[50mg每天两次)下人 体暴露量的21和0.82倍时,主要影响为胃肠不耐受或制激。按体重50kg的受试者计。在相吁人推荐剂量按mg/kg计15倍 时或按mgm'计相省于人体剂量(50mg每天两次) 5倍时。布出现胃肠不耐受。
储藏密封,30℃以下保存。