产品介绍预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应;治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
用法用量推荐的剂量仅供参考,治疗过程中应根据患者个体需求进行本品的剂量调整。如患者情况允许口服,应尽早开始口服本品。在一些肝移植患者,本品可以通过鼻饲来口服给药。本品通常与其他免疫抑制药物一起使用,亦出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与环孢素并用。如出现排斥反应或不良事件发生,需考虑更改免疫抑制治疗方案。在维持治疗阶段,建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化(如出现急性排斥反应的征兆),应考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应,如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。如出现中毒征兆(如明显的不良事件),应减少本品的用量。并应告诉患者,在未经主管医师同意的情况下,不应擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内,本品的药代动力学可能会发生改变,需要调整本品的剂量。全血浓度的监测:血药浓度监测频率需根据临床的需要,一般而言,因其半衰期长,无需每日测定血药浓度。一般推荐在术后早期、剂量调整后、从其它免疫抑制剂转换为本品、合并用可能发生药物相互作用的药物后进行血药浓度的测定。临床研究表明,若全血浓度维持在20ng/ml以下,大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量且患者临床状况良好,则无须调整剂量。成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量:对肝移植患者,口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg,分两次口服,术后6小时开始用药。对肾移植患者,口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg,分两次口服,术后24小时内开始用药。对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应:对发生了排斥反应,且传统免疫抑制剂治疗无效的患者,应开始给予本品治疗,推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。患者由环孢素转换成本品,本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高,应进一步延缓给药时间。肝功能不全的患者:对术前及术后肝损的患者必须减量,如早期移植物失功。肾功能不全的患者:根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能,包括血清肌酐值,计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。服药方式:每日服药两次(早晨和晚上),最好用水送服。建议空腹,或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水,经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服,首剂须静脉给药。
禁忌妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠时禁用本品,动物实验(小鼠及兔子)表明,本品具有致畸作用,并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。临床前及临床资料表明,该药能透过胎盘。因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。本品能干扰口服避孕药的代谢,应改用其他方式避孕。临床前兔身上的试验表明,本品分泌进乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对新生儿的有害影响,妇女患者在使用本品时不应哺乳。
老年用药对老年患者用药的临床资料较少,但均提示应与其他成人剂量相同。
药物相互作用体内观察:药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。与环孢素A合用:当与环孢素A同时给药时,本品增加环孢素A的半衰期。另外,出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因,不推荐本品和环孢素联合应用,且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。体外资料:像环孢素A一样,本品主要由肝细胞色素P450系统代谢。尤其,本品对细胞色素P4503A4抑制作用广而强。其它药物对经细胞色素P4503A4代谢的他克莫司影响:体外试验表明,下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂:溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。在体外模型中,没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用:阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸、doxicycline、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古霉素。发现下列药物有矛盾的结果,抑制或不影响本品的代谢:二性霉素B、环孢素A、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。从理论上说,并用下列药物能诱导细胞色素P4503A系统更新从而降低本品的血液浓度:这些药物包括巴比妥类(如苯巴比妥),苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。本品对经细胞色素P4503A4代谢的其它药物的影响:在人体肝细胞中发现,本品可能是细胞色素P4503A4的诱导剂,但比利福平作用弱。相反地,本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢,所以口服避孕药的效果可能被降低。与血浆蛋白结合的相互作用本品与血浆蛋白广泛结合。因此,应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用(如口服抗凝剂,口服抗糖尿病药等)。影响特殊器官或身体机能的相互作用在使用本品时,疫苗的效能会减弱,应避免使用减毒活疫苗。与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意,如氨基糖甙、二性霉素B,旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时,如阿昔洛韦或更昔洛韦,可能会增强这些药物的神经毒性。应用本品可能导致高钾血症,或加重原有的高钾血症,应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂(如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通)。本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此,为达到最大口服吸收率,须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
药理毒理药物治疗学分类,免疫抑制性大环内脂类,作用机制:在分子水平,本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的,FKBP12使得本品进入细胞内,并形成复合物,该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素,后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统,从而阻止一系列淋巴因子基因转录。药效作用:体内外实验证明,本品是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成,移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖,以及淋巴因子的生成如白细胞介素2,白细胞介素3及β-干扰素,以及白细胞介素-2受体的表达。体内研究表明,本品对肝和肾移植均有效。急性毒性实验大鼠口服的LD50为134mg/kg(雄性)和194mg/kg(雌性),最小致死剂量雌雄均为100mg/kg。静脉给药的LD50分别为57mg/kg(雄性)和23.6mg/kg(雌性),最小致死剂量为32mg/kg(雄性)和18mg/kg(雌性)。狒狒,单剂量口服250mg/kg,仅导致轻微的急性中毒表现。静脉给药50mg/kg后,即可观察到急性休克症状。慢性毒性实验大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明,本品口服剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day,静脉剂量分别为0.32和1.0mg/kg/day,观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且,观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day,静脉毒性剂量分别为0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上,剂量高于0.5mg/kg/day观察到对眼和外周神经的轻微的毒性,而当剂量高于3.2mg/kg/day将影响到中枢神经系统。在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当剂量高于2×0.05mg/kg/day时,即观察到心脏中毒效应。致突变性相关体内及体外试验表明,本品没有任何潜在的致突变性。致癌性在为期一年的慢性毒性实验(小鼠和狒狒中),以及长期致癌性实验中(大鼠18个月,小鼠24个月)。本品未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看,极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。生殖毒性在小鼠试验中,受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育,只有在给予明显的中毒剂量(3.2mg/kg/日)后才有所损害。唯一的例外是,在给予日剂量0.1mg/kg的本品时,幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0mg/kg,且母体也出现了明显的毒副反应。据此,本品不应给予孕妇。 【药代动力学】 A.一般药动力学特性吸收:对小鼠的研究表明,他克莫司主要吸收部位在胃肠道上部。口服后本品在胃肠道的吸收不完全,且差异较大。口服后有些患者吸收迅速,在0.5小时内达峰。在某些患者,药物似乎是在一较长时间内连续吸收,或多或少地呈现出平台吸收效应。因为低水溶性和胃动力的改变,而使本品在胃中溶出不好,可能部分解释观察到的现象。肾移植患者单次口服0.10,0.15和0.20mg/kg的本品,血中峰值浓度分别为19.2,24.2,47.9ng/ml,达峰时间从0.7小时到6小时。他克莫司胶囊的平均生物利用度在肝移植患者中约为21.8%,肾移植患者约为20.1%,健康自愿者为14.4-17.4%。当进食中等程度的脂肪餐后再给药,本品的口服生物利用度下降。AUC下降(全血为27%,血浆为35%)和cmax下降(全血为50%,血浆为57%),Tmax增加(全血和血浆均为173%)。当与食物一起服用时,本品的吸收率及程度均有所下降。胆汁对本品的吸收无影响,因此对肝移植患者实行口服给药或早期即从静脉给药转为口服给药是可行的。分布和消除本品广泛分布于体内,和红细胞及血浆蛋白高度结合。本品静脉输注结束时即达到血浆峰浓度。输注结束后浓度迅速下降,说明该药迅速分布血浆外室。当分布达到平衡后,本品浓度缓慢下降。移植患者静脉输注本品后的药代动力学可描述为二室模型。肾移植患者单次口服本品后AUC和cmax随口服剂量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值浓度在移植后6个月维持相对稳定。根据移植患者的血浆学数据,本品表观分布容积平均为1342L,提示该药在体内分布广泛。肝移植患者,根据全血浓度,平均表观分布容积为64.4L(标化为体重时为0.85L/kg体重),根据血浆浓度,平均表观分布容积为1094.5L(标化为体重时为16.1L/kg体重)。曲线下面积与稳态血药浓度的变化范围具有强相关性。因此监测血药浓度波动范围能很好地估计全身药物接触情况。在鼠、狗、猴和人体内该药与血浆蛋白高度结合(>98.8%)。全血/血浆比大约为20:1(健康自愿者)。本品与红细胞紧密结合。该作用和温度相关,低温导致低的血浆浓度。肝移植患者口服(0.15mg/kg,bid)后,多数患者在三天内达到稳态血药浓度。本品半衰期长,差异大,清除率低。健康自愿者平均总体清除量大约为2.43L/h(1.88-3.0L/h),肝移植患者总体清除量为4.1L/h(1.8-7.7L/h)(全血浓度)和150.1L/h(67.5-265L/h)(血浆浓度)。本品的血浆半衰期从3.5h-40.5h,有的高达50h。肝移植患者全血半衰期平均为11.7h(平均6.1-20.9h),血浆半衰期为6.7h(2.7-13.3h)。肾清除率小于1ml/min,本品主要经胆道清除.代谢和生物转换本品经肝脏代谢,口服或静脉给药后少于1%的本品原型出现在尿中。这表明该药在消除之前几乎完全被代谢。本品和细胞色素P4503A系统亲和力高。该药是P4501A和3A的强效抑制剂。动物和人体肝细胞体外实验显示至少能观察到9种代谢产物,它们是否具有药理学活性还不得而知。有证据表明本品也经肠道代谢。本品肝代谢的一级反应可能包括单-去甲基、双去甲基、羟化,以及单去甲基和羟化。临床前及临床资料表明,该药能透过胎盘。临床前兔身上的试验表明,本品分泌进乳汁。 B.患者之药动学特性血浆/全血浓度和治疗效果之间的关系如前所述,通过监控全血中本品水平来调整个体用药剂量,以实现最佳治疗效果。有几种方法可测量全血中本品浓度,这包括全自动微粒酵素免疫定量分析法(MEIA),详细资料备索。因年龄、多形态现象、代谢作用及合并其他病理情况(肾衰、肝功能不全)所致之变异性有限的经验表明,老年患者的药动学性质不变。儿童患者需要的剂量较高,为成人剂量的1.5-2倍,可能是因为他们有较高的代谢转换率。肝功能不全的患者肝功能不全的患者较肝功能正常的患者有较高的血药浓度(相对较长的半衰期和较低的清除率)。因本药物广泛被肝脏代谢,肝功能不全患者需仔细监测全血浓度,并需调整使用剂量。肾衰的患者本药几乎完全代谢,脂溶性高且分子量为822,可预计无法用透析排除。此外给予单一剂量静注后,进入尿里的药物小于1%,因此从药代动力学观点来看,肾衰患者或肾透析的患者并不需要调整剂量。但如果是本药引起的肾功能异常,则需调整剂量。
储藏阴凉。