产品介绍本品适用于既往对糖皮质激素.免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人(≥18周岁)慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)患者,使血小数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。
用法用量应采用能使血小板计数达到并维持≥50.000/ul的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了
使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中,血小板计数通常在本品治疗开始后1-2周内升高,在治疗终止后1-2周内下降。
本品应空腹服用(餐前间隔1小时或餐后间隔2小时),应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用,包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子(如铝、钙,铁,镁.硒和锌)的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。
初始剂量方案
成人患者
本品的建议起始剂量为25mg(按C25H22N4O4计算,以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C2sH2N4O4计算)每日一次。
肝功能损害患者应减量用药。
禁忌对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期用药
本品目前尚未在孕妇中进行足够且设有良好对照的研究来告知药物相关的风险(动物数据参见药理毒理部分)。目前尚不确定本品对人体妊娠的影响。应告知孕妇或有生育能力的妇女本品对胎儿的潜在风险。妊娠期间不应使用本品,除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。因此,有生育潜力的性活跃女性在使用本品治疗期间和停用本品治疗至少7天内应使用有效的避孕方法(导致妊娠率低于1%的方法)。
哺乳期用药
没有关于人乳中存在本品或其代谢产物的信息或本品影响母乳喂养婴儿或产奶量的信息。然而,在产后10天的哺乳期大鼠的幼仔中检测到本品,表明哺乳期间本品可能转移。必须考虑母乳喂养对儿童的获益以及本品治疗对母亲的获益,再决定是否停止母乳喂养或继续/停止使用本品治疗。
儿童用药在12~17周岁儿童慢性ITP患者中采用与成人慢性ITP患者相同的起始剂量及剂量调整方案(参见【用法用量】)。
老年用药年龄65岁及以上的ITP患者中使用本品的数据有限,尚无在85岁以上的老年ITP患者中的用药经验。
药物相互作用本品对其他药品的作用HMGCoA还原酶抑制剂
在39名健康成人受试者中,连续给予本品75mg每天一次共五天,并单次给予OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀10mg后,血浆中瑞舒伐他汀的Cmax升高103%(90%CI:82%,126%),AUCinf升高55%(90%CI:42%,69%)。
当瑞舒伐他汀与本品联合用药时,应减少瑞舒伐他汀剂量,并密切监测。在艾曲泊帕乙醇胺临床试验中,瑞舒伐他汀与本品合用时,建议瑞舒伐他汀剂量减少50%。
预计本品与其他HMG-CoA还原酶抑制剂也存在相互作用,包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。与本品合用时,应考虑他汀类药物减量,并应仔细监测他汀类药物的副作用。
OATP1B1和BCRP的底物
慎用本品与OATP1B1(例如氨甲蝶呤)和BCRP(例如拓扑替康和氨甲蝶呤)底物的联合用药。
细胞色素P450的底物
在使用人肝微体的研究中,以紫杉醇和双氯芬酸作为探针底物进行测定,发现本品(高达100uM)在体外不抑制CYP4501A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5和4A9/11,而是CYP2C8和CYP2C9的抑制剂。24名健康男性受试者接受75mg本品,每日一次,共7天,未抑制或诱导人体内1A2(咖啡因)、2C19(奥美拉唑)、2C9(氟比洛芬)或3A4(喘达唑它)探针底物的代谢。联合使用本品和CYP450底物时,预计不会发生临床显著的相互作用。
HCV蛋白酶抑制剂
当本品与波普瑞韦或替拉瑞韦合用时,不需要剂量调整。本品单剂量200mg与替拉瑞韦750mg每8小时一次联合用药不改变血浆中替拉瑞韦的暴露量。
本品单剂量200mg与波普瑞韦800mg每8小时一次联合用药不改变血浆波普瑞韦AUCtau,但是Cmax增大20%,Cmin减小32%。尚未确定Cmin减小的临床相关性,建议增加HCV抑制的临床和实验室监测。本品与波普瑞韦或替拉瑞韦联合用药时不需要剂量调整。
其他药品对本品的作用
环孢菌素
200mg艾曲泊帕乙醇胺与600mg环孢菌素(一种BCRP抑制剂)合用时,观察到艾曲泊帕暴露量减少。单次给予50mg本品和200mg环孢菌素(BCRP抑制剂)后,艾曲泊帕的Cmax升高25%(90%CI:15%,35%),AUCinf升高18%(90%CI:8%,28%)。本品与600mg环孢菌素合用后,艾曲泊帕的Cmax降低39%(90%CI:30%,47%),AUCinf降低24%(90%CI:14%,32%)。这种暴露量减少被认为没有临床意义。允许治疗过程中根据患者的血小板计数进行本品剂量调整(参见用法用量)。当与环孢菌素合用时,应监测血小板计数,至少每周一次,监测2-3周。可能需要根据血小板计数增加本品剂量。
多价阳离子(螫合作用)
本品可与多价阳离子发生螯合作用,如铁、钙、镁、铝、硒和锌。单次服用75mg本品和含有多价阳离子的抑酸药(1524mg氢氧化铝和1425mg碳酸镁)时,本品血浆中的AUCinr降低70%(90%CI:64%,76%),Cmax降低70%(90%CI:62%,
76%)。本品应在抗酸药、乳制品和其他含有多价阳离子的产品(如矿物质补充剂)使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用,以避免鳌合作用造成的本品吸收量显著减少。
洛匹那韦/利托那韦
联合给予本品和洛匹那韦/利托那韦(LPV/RTV)可导致本品的浓度降低。在40位健康志愿者中进行的研究显示,联合给予单次剂量本品100mg和多次剂量LPV/RTV400/100mg每日两次,导致本品血浆AUCinf降低17%(90%CI:6.6%,26.6%)。因此,本品和LPV/RTV联合给药应慎重。开始或停止洛匹那韦/利托那韦治疗时,应密切监测血小板计数,至少每周一次,监测2-3周,以确保对本品的剂量恰当的医学管理。
CYP1A2和CYP2C8抑制剂和诱导剂
本品经多种途径代谢,包括CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1和UGT1A3。可以抑制或诱导单酶的药品未必会显著影响血浆本品浓度;而抑制或诱导多酶的药品有可能增加(如氟伏沙明)或减少(如利福平)本品的浓度。
HCV蛋白酶抑制剂
重复剂量的波普瑞韦800mg每8小时一次或替拉瑞韦750mg每8小时一次与单剂量本品200mg的联合用药未造成本品在血浆中暴露量有明显临床意义的变化。
治疗ITP的药品
临床研究中,与本品联合用于治疗ITP的药品包括皮质类固醇、达那唑、和/或硫唑嘌呤、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和抗-D免疫球蛋白。联合使用本品和其他治疗ITP的药品时,应监测血小板计数,以避免血小板计数超出建议的范围。
药物-食物/饮料相互作用
单次给予本品50mg伴标准的含奶制品的高热量、高脂早餐后,本品的血浆AUCimr降低59%(90%CI:54%,64%),Cmax降低65%(90%CI:59%,70%)。低钙饮食[<50mg钙]包括水果、瘦肉火腿、牛肉和未强化的果汁(未添加钙、镁、铁)、豆奶以及谷物,无论热量和脂肪含量高低,均未显著影响血浆中本品的暴露。
临床试验2项随机、双盲、安慰剂对照研究(TRA102537RAISE和TRA100773B)及2项开放标签研究REPEAT(TRA108057)和EXTEND(TRA105325)评价了本品在既往接受过治疗的慢性成人ITP受试者中的安全性和有效性。总体上,277例患者使用本品至少6个月,202例患者用药至少1年。
双盲安慰剂对照研究
RAISE:197例ITP患者按2:1随机分组,分别接受艾曲泊帕乙醇胺(n=135)或安慰剂(n=62),并按是否脾切除、基线时是否使用ITP药物以及基线的血小板计数值分层。在6个月的治疗期内,根据个体的血小板计数调整本品的剂量。
所有患者以50mg为起始剂量开始艾曲泊帕乙醇胺/安慰剂的治疗。从第29天至治疗结束,艾曲泊帕乙醇胺组15-28%患者的剂量维持在≤25mg,29-53%患者接受75mg剂量。
此外,患者合并使用的其他ITP药物可逐渐减量,必要时可按当地治疗常规给予抢救性治疗。每个治疗组中一半以上患者使用≥3种既往ITP治疗,36%患者既往接受脾切除术。
基线时,2个治疗组的中位血小板计数均为16,000/μL,艾曲泊帕乙醇胺组从第15天的访视开始每次检测到的中位血小板计数均保持在50,000/μL以上;而安慰剂组的中位血小板计数在整个研究期间均在30,000/μL以下。
在无抢救性治疗的情况下,在6个月治疗期间,艾曲泊帕乙醇胺治疗组血小板计数疗效达50,000-400,000/µL的患者比安慰剂组明显更多,p<0.001。治疗6周后,分别有54%接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者和13%接受安慰剂治疗的患者达到上述疗效水平。整个治疗期间血小板疗效保持相似,6个月治疗期结束时,治疗组和安慰剂组分别有52%和16%患者达到类似疗效。
基线时,每个治疗组均有70%以上的ITP患者报告出血事件(WHO1-4级),20%以上的ITP患者报告有临床意义的出血事件(WHO2-4级)。6个月治疗期间,从第15天到治疗结束期间,艾曲泊帕乙醇胺组有任何出血事件(1-4级)和有临床意义的出血事件(2-4级)的受试者比例比基线降低约50%。
TRA100773B:主要疗效终点为有效者的比例,有效者是指基线血小板计数<30,000/µL,第43天升高至≥50,000/µL的ITP患者;因血小板计数>200,000/µL而提前退出的患者视为有效者;不考虑血小板计数,因任何其他原因停药的患者均视为无效者。总共114例受试者按2:1随机分组,分别接受艾曲泊帕乙醇胺(n=76)或安慰剂(n=38)。
在RAISE和TRA100773B研究中,无论在随机分组时是否有ITP药物使用、脾切除和无论基线血小板计数的高低(≤15,000/µL,>15,000/µL),患者对本品的疗效反应相对于安慰剂的优势相似。
在RAISE和TRA100773B研究中,尽管这2项研究中43%接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者在治疗6周后有疗效,但是基线血小板计数≤15,000/μL的ITP患者亚组中,中位血小板计数未达到目标水平(>50,000/µL)。此外,在RAISE研究中,基线时血小板计数≤15,000/μL并接受本品治疗的患者中有42%患者在6个月治疗期结束时有疗效。在RAISE研究中,42%-60%接受本品治疗的患者从第29天至治疗结束接受的剂量为75mg。
一项开放标签、重复给药研究(REPEAT,TRA108057)(治疗6周,随后停止治疗4周,共3个周期)表明间断使用多个艾曲泊帕乙醇胺疗程未导致疗效丧失。
尚未进行比较本品和其他治疗选择(例如,脾切除术)的临床研究。开始治疗前,应考虑本品的长期安全性。
TRA105325:EXTEND是一项开放标签扩展性研究,研究在既往入组其他艾曲泊帕乙醇胺试验的慢性ITP受试者中评价了艾曲泊帕乙醇胺的安全性和有效性。在这项研究中,允许受试者改变其研究药物的剂量以及减少或终止合并ITP药物剂量。
302例ITP患者接受了艾曲泊帕乙醇胺治疗;其中218例患者完成了1年治疗,180例患者完成了2年治疗,107例患者完成了3年治疗,75例患者完成了4年治疗,34例患者完成了5年治疗,18例患者完成了6年治疗。艾曲泊帕乙醇胺给药前,基线中位血小板计数为19,000/µL。研究第1年、第2年、第3年、第4年、第5年、第6年和第7年时中位基线血小板计数分别为85,000/µL、85,000/µL、105,000/µL、64,000/µL、75,000/µL、119,000/µL和76,000/µL。治疗6个月后艾曲泊帕乙醇胺的中位每日剂量为50mg(n=74)。基线时,分别有59%和18%的受试者报告有任何出血(WHO出血1-4级)和有临床意义的出血。对于大多数受试者在治疗长达1年时的评估,有任何出血和有临床意义的出血的受试者比例相对于基线降低约50%。
合并使用基线药物的受试者中有70%永久性停药或其基线ITP药物持续减少,而不需要任何后续抢救性治疗。这些受试者中有56%维持停药或减少至少24周。61%的受试者完全停用至少1种基线ITP药物,55%的受试者永久性停用所有基线ITP药物,而不需要抢救性治疗。
研究期间24例受试者有至少1次凝血挑战。研究时没有受试者发生与手术相关的意外出血并发症。
研究TRA113765:(一项旨在比较艾曲泊帕乙醇胺性与安慰剂在中国慢性ITP签患者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲和开放标签III期期研究)
这是一项在中国的注册研究。这项研究包括三个阶段:8周双盲阶段(第1阶段)、24周开放标签阶段(第2阶段)和延长开放标签阶段(第3阶段)。最后一例受试者完成第6周访视(第1阶段)后进行了第1阶段的数据分析,并在第1阶段的最后2周内对长达6周的数据进行了审查和核实。总共155例患者入组并随机分组(2:1),艾曲泊帕乙醇胺组104例试者,安慰剂组51例受试者。随机分组按照是否使用ITP药物、是否脾切除以及血小板计数值(≤15,000μL,>15,000μL)分层,并且各治疗组间每层的受试者比例均匀分布。
基线时,约15%的慢性ITP受试者为脾切除后难治或复发,约50%受试者的血小板计数≤15,000μL。基线时艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组约一半的受试者(分别51.0%和54.9%)正接受ITP药物;艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有17.3%和13.7%的受试者曾接受过脾切除。
在双盲期,受试者以25mg艾曲泊帕乙醇胺或相匹配的安慰剂开始治疗,并根据血小板计数进行剂量调整,最大剂量为每日75mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位平均每日剂量分别为42.1mg和53.3mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为51天和50天。
艾曲泊帕乙醇胺组的基线中位血小板计数与安慰剂组的基线中位血小板计数相似(艾曲泊帕乙醇胺:14,000μL与安慰剂:13,500μL)。艾曲泊帕乙醇胺治疗1周后中位血小板计数开始升高,在第4周达到>50,000μL,并在其余治疗期访视期间保持该水平;而安慰剂治疗6周后中位血小板计数并未升高至大于20,000μL。
在6周治疗期后,艾曲泊帕乙醇胺组血小板计数≥50,000μL而未接受抢救性治疗的受试者比例高于安慰剂组受试者(57.7%vs.6.0%,OR=26.08,p<0.001)。血小板疗效在整个治疗期间保持稳定。此外,艾曲泊帕乙醇胺组更多的患者减少或停止伴随ITP治疗,并且艾曲泊帕乙醇胺组患者有较少的出血事件(表4)。
安全性数据的分析表明,本品耐受性普遍良好。在双盲研究期间两组之间的不良事件发生率相似,没有显著差异。
安全性特征与全球研究的安全性特征一致,没有发现新的安全性问题。艾曲泊帕乙醇胺组中36例受试者(34.6%)和安慰剂组中11例受试者(21.6%)报告了研究者认为与治疗相关的AE。
两个治疗组中最常报告的与治疗相关的AE是丙氨酸氨基转移酶升高,并且发生率相似(表5)。
艾曲泊帕乙醇胺组中至少有3例受试者报告了血非结合胆红素升高、血胆红素升高、血红蛋白升高、嗜中性粒细胞计数升高、头痛,这些事件均为治疗相关性事件,而安慰剂组未发生任何上述事件(表5)
在针对中国人群的临床研究中,艾曲泊帕乙醇胺组报告了5例SAE(深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭、卵巢囊肿破裂和视网膜病),其中深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭被认为与艾曲泊帕乙醇胺相关。
2名受试者分别由于大脑梗塞和急性肾衰竭而退出研究。1名受试者由于深静脉血栓形成而降低剂量。艾曲泊帕乙醇胺组中没有发生死亡。
这项研究还研究了本品在中国cITP患者的药代动力学,以及本品血浆暴露量与血小板疗效之间的关系。
本品的群体PK分析包括148例ITP患者,总共681个艾曲泊帕乙醇胺血浆浓度。口服给药后艾曲泊帕乙醇胺的PK通过二室模型(一级吸收和消除以及吸收滞后时间)充分描述。之前在白种人患者中发现的协变量对中国患者的艾曲泊帕乙醇胺PK均没有影响。每日口服50mg达到稳态后中国成人慢性ITP患者的平均艾曲泊帕乙醇胺暴露量估计为AUC0-τ=135μg.hr/mL(95%CI:124-146),Cmax=8721ng/mL(95%CI:8167-9313)。中国成人慢性ITP患者(每日50mg)的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺AUC和Cmax分别比先前研究的白种人慢性ITP患者的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺AUC和Cmax(TRA100773)高52%和26%。
本品的群体PK/PD模型包括147例ITP患者,总共1364个血小板计数数据。本品在中国慢性ITP人群的PD通过四室寿命模型充分描述,其中血小板生成速率增加与血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度线性相关。
在PK/PD模型中,在11%的中国人群中本品对血小板生成速率的影响估计值为零(即无药物效应),这些患者被认为是无反应者;中国人群中89%对本品有反应。受检协变量对艾曲泊帕乙醇胺对血小板生成速率的影响估计值均没有影响。
药理毒理药理作用
本品是一种口服生物可利用的、小分子血小板生成素(TPO)受体激动剂,可与人TPO受体的跨膜结构域相互作用,启动信号级联反应,诱导骨髓祖细胞增殖和分化。
因TPO受体独特的特异性.艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此,动物数据无法完全模拟本品在人体
毒理研究中的作用。
遗传毒性
艾曲油帕乙醇胺Ames试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内程序外DNA合成试验(按Cmax计,大鼠给药剂量相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的10倍)结果为阴性体外小鼠淋巴瘤试验结果呈边缘阳性(突变率升高小于3倍)。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验中.雌性大鼠经口给予本品10、20、60mg/kg/天(按AUC计.分别相当于TP患者75mg/天剂量时暴露量的0.8.2.6倍),剂量达20mg/kg/天时未影响雌性生育力,60mg/kg/天剂量时着床前后的胚胎丢失增加、胎仔体重降低.并具有母体毒性。雄性生育力试验中.雄性大鼠经口给予本品剂量达40mg/kg/天(按AUC计.相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的3倍),未影响雄性生育力。
胚胎-胎仔发育毒性试验中.妊娠大鼠经口给予本品10、20、60mg/kg/天,高剂量时胎仔体重降低,颈肋发生率轻度升
高,并具有母体毒性,但是未观察到大的结构畸形。妊娠兔经口给予本品30、80、150mgkg天(按AUC计.分别相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的0.04、0.3、0.5倍).未见胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。
固产期毒性试验中,大鼠给予本品剂量达20mg/kg/天(按AUC计.相当于TP患者在75mg/天剂量时暴露量的2倍)时.对母体生殖功能和子代的发育未见不良影响,子代(F1)血浆中可检测到艾曲泊帕乙醇胺,母体给药后子代的血药浓度升高。
致癌性
2年致癌性试验中.小鼠和大鼠分别经口给予本品达75mg/kg/天或40mg/kg/天(按AUC计.相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的4倍).未见致癌性。
其他
体外试验中本品具有光毒性,啮齿动物体内试验中未观察到皮肤或眼光毒性。
在啮齿类动物中检测到给药相关的白内障,且呈剂量和时间依赖性。按AUC计.以ITP患者75mg/天剂量时暴露量的6倍或以上剂量.对小鼠给药6周后、对大鼠给药28周后观察到白内障。按AUC计.以ITP患者75mg/天剂量时暴露量的4倍或以上剂量,对大鼠给药39周后观察到白内障。
在小鼠和大鼠14天试验中,在与致病和死亡率相关的暴露量时观察到肾小管毒性,在小鼠2年致癌性试验中,小鼠经口给予25、75、150mg/kg/天(按AUC计.相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的1.2倍),也观察到肾小管毒性,以高于2年
致癌性试验中引起肾脏变化剂量的暴露量对小鼠给药13周,未观察到相似影响,提示该影响为剂量和时间依赖性。
储藏密封