产品介绍本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
用法用量患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。
1.成人(18~65岁)本品的推荐剂量为每日1次,每次10mg,饭前或饭后口服均可。 2.治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。 3.患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。
禁忌详见说明书。
孕妇及哺乳期妇女用药生育能力 动物研究表明,阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响。 妊娠 妊娠分类C 阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。 阿德福韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性。阿德福韦口服给药的动物研究未见畸形或胚胎毒性效应。 妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯,如确需使用,应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。 阿德福韦酯对HBV母婴传播的作用目前还没有资料。因此,应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫,以防止新生儿感染HBV。 因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。 哺乳期 目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。
儿童用药本品在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。阿德福韦酯不宜用于儿童和青少年。
老年用药本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。 老年患者接受本品应予注意,这是因为老年患者心肾功能减退,且合并疾病和同时服用其他药物的发生频度较高。
药物相互作用阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍),阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径,阿德福韦作为抑制剂或底物,由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。除布洛芬、拉米夫定、对乙酰氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和替诺福韦DF外,尚未评估10mg阿德福韦酯与其他经肾脏分泌或已知影响肾脏功能药物的药物相互作用。 10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏动物的药物联合应用,应该密切监测患者的不良事件。 阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用,阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。 当10mg阿德福韦酯与布洛芬(800mg,1日3次)同时使用,阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加,该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。
药理毒理药效学特征 作用机制 阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶(逆转录酶):一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM。但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性 通过转染HBV的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度(lC50)是0.2~2.5μM,阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。 耐药性 对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清HBVDNA的患者进行长期(96~144周)的耐药基因型分析,确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍,产生这种变异的6名患者的血清HBVDNA水平均出现反跳。rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5~3倍,产生这种变异的3名患者中,2名的血清HBVDNA水平出现反跳。 交叉耐药性 在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M+rtM204V,rtV173L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关突变HBV的患者体内,阿德福韦也显示了抗HBV作用,其使血清HBVDNA下降的中位数为4.3long10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtN236T变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,但体内仍对拉米夫定敏感。体外和患者的初步资料提示表达为阿德福韦耐药相关的rtA181V变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低3倍。 阿德福韦酯的耐药性会导致病毒载量的反弹,从而加重乙型肝炎,使肝功能衰退,导致肝功能失代偿,并有可能致死。 对于具有拉米夫定耐药证据的患者(rtL180M,rtA181T,和/或rtM2041/V)或者之前有拉米夫定暴露的患者,为了降低耐药性的风险,阿德福韦酯应与拉米夫定联合用药,而不能单独使用。 对于接受阿德福韦酯单药治疗的患者,为降低耐药性的风险,如果血清HBVDNA的水平持续高于1000拷贝数/毫升时,应考虑更改治疗方案。 毒理研究 慢性毒性:在动物(小鼠、大鼠和猴)实验中,以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量(10mg/天)下暴露量的3~10倍。 遗传毒性:在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化),阿德福韦有致突变作用,但是在体内的小鼠微核实验中,阿德福韦剂量高达2,000mg/day无染色体断裂剂作用。 阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下),阿德福韦无致突变性。 生殖毒性:雌雄性大鼠口服给予阿德福韦,对其生育力或生殖均无影响。大鼠或兔口服给予阿德福韦,无胚胎毒性或胚胎畸形。 妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,在能产生明显母体毒性的剂量时(20mg/kg/day相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的38倍)时,可观察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结)发生率的增加。在静脉注射剂量2.5mg/kg/day相等于人暴露量的12倍时,未见不良影响。 致癌性:在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中,小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯,分别剂量为10mg/kg/day和5mg/kg/day相当于人治疗剂量(10mg/天)暴露量的10倍和4倍,未见致癌作用。
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