产品介绍原发性高胆固醇血症
本品适用于原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平,并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。
纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)
本品适用于降低HoFH 患者的TC和LDL-C水平。 本品可作为其他降脂治疗(例如LDL血浆分离置换法)的辅助疗法;或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
用法用量患者在接受本品治疗前和治疗过程中,应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应,剂量应个体化。本品为每日一次,晚上服用,可空腹或与食物同时服用。
本品剂量范围为每日10/10mg 至每日10/40mg。一般推荐的起始剂量为每日10/20mg 。对于不要求积极降低LDL-C的患者,起始剂量可为每日10/10mg。对于需要大幅度降低LDL-C(大于55%)的患者,起始剂量可为每日10/40mg。一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平,必要时应调整剂量。
纯合子家族性高胆固醇血症的剂量
纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日10/40mg,晚上服用。对于这类患者,本品可作为其他降脂治疗(如低密度脂蛋白血浆分离置换法)的辅助疗法,当无法使用这些方法时,可单独使用本品。
对接受其他伴随治疗或肾功能受损的患者的推荐剂量如下。
药物在肝功能不全患者中的应用
轻度肝功能不全患者不需要调整剂量(见【注意事项】肝功能不全)
药物用于肾功能不全患者
在轻度肾功能不全(肾小球滤过率估值≥ 60 ml/min/1.73 m)患者中,不需要进行剂量调整。在慢性肾病和肾小球滤过率估值小于60 ml/min/1.73 m的患者中,本品剂量为10/20 mg, 每日一次,晚上服药。在这些患者中,如使用较大剂量,应进行密切监测。(参见【注意事项】和【临床试验】)
药物在老年患者中的应用
老年患者不需要调整剂量(见【药代动力学】特殊人群)
与胆酸螯合剂合用
应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用以后4小时以上才能服用本品。(见【药物相互作用】)。
服用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者
对于正在服用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者,本品的每日剂量不能超过10/10 mg(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用,其他药物相互作用)。
服用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪的患者
对于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪的患者,本品的每日剂量不能超过10/20mg(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【药物相互作用】)。
与其他降脂疗法合用的患者
本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立,故应避免本品与贝特类药物联合应用。(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用,其他药物相互作用)。
禁忌对本品活性成份或任一成份过敏的患者。
活动性肝病,或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。(见【注意事项】肝酶)
妊娠期和哺乳期患者。动脉粥样硬化呈慢性的进程,在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小。此外,胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育(包括类固醇的合成和细胞膜的形成)的重要原料。 由于HMG-CoA 还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用,因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀孕,应立即停止使用本品,且应被告知本品对胎儿的潜在危害(见【妊娠和哺乳期妇女用药】)。
与强CYP3A4抑制剂联合应用(例如,伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮)(见注意事项,肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用)。
与吉非贝齐、环孢菌素或达那唑联合应用(见注意事项,肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用)
孕妇及哺乳期妇女用药本品
尚未证实对怀孕妇女的安全性,一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品,并告知可能造成的损害。
依折麦布
在胚胎器官形成阶段给大鼠或大白兔口服依折麦布,在试验剂量(250, 500, 1000 mg/kg/天)未观察到胚胎致死。在依折麦布剂量达1000 mg/kg/天(基于总依折麦布AUC0-24hr,约为人每天10mg剂量暴露的10倍),观察到大鼠胎儿骨骼发育异常(胸肋成对增加,颈锥锥体骨化不全,肋骨缩短)发生率增加。在以依折麦布治疗的大白兔中,当剂量达1000 mg/kg/day(基于总依折麦布AUC0-24hr,约为人每天10mg剂量暴露的150倍)观察到多胸肋症发生率升高。当对怀孕大鼠与大白兔进行多剂量依折麦布口服给药时,依折麦布能通过胎盘。
在大鼠及兔在器官形成的研究中,依折麦布与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)多剂量联合应用导致更高的依折麦布与他汀暴露。与单独用药相比,生殖异常发生于低剂量联合用药。
辛伐他汀
辛伐他汀大鼠每日剂量25 mg/kg或兔10 mg/kg,未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积(mg/m)的3倍。然而,在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中,发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。
子宫内暴露HMG-CoA还原酶抑制剂后罕有先天异常的报道。 对约100名妊娠妇女进行的前瞻性研究回顾中,暴露于辛伐他汀或另一结构上与HMG-CoA还原酶抑制剂相关的药物,先天异常、自发性流产和死胎的发生率不超过一般人群预期的发生率。病例数目仅足够排除先天异常超过正常发生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研究中89%的妇女,治疗开始于怀孕之前并在确定怀孕后的妊娠前三个月中停止。
分娩
对怀孕妇女分娩的影响未知。
哺乳期用药
在对大鼠的研究中, 哺乳期小鼠的依折麦布暴露达到母体血浆中观察到量的一半。目前尚不确定依折麦布与辛伐他汀是否泌入人母乳。因为与辛伐他汀同类的其他药物少量排入人母乳,且由于对乳儿严重不良反应的可能,哺乳期妇女不应服用本品。 (见【禁忌】)
儿童用药本品
儿童用药的安全性和有效性尚未确定(见以下依折麦布和辛伐他汀)。
依折麦布
本品对青少年(10-18岁)药代动力学与成人相似。本品对青春期的用药经验限于对4名(9 到 17 岁)纯合子谷甾醇血症患者及5名(11到17岁)纯合子家族性高胆固醇血症患者的研究。不推荐本品用于儿童(<10 岁)。
辛伐他汀
在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症的青春期男孩和女孩(至少在月经初潮后1年)进行对照研究中评价了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治疗的患者不良事件与安慰剂组大致相似。未对该人群进行大于40mg剂量的研究。在该限定的对照研究中,对青春期男性和女性对生长和性成熟没有可检测到的影响,对女性的月经周期长度也没有任何影响。青春期女性在接受辛伐他汀治疗期间应被告知适当的避孕法(见【禁忌】)。没有对10岁以下患者或初经前期的女性进行辛伐他汀的研究。
老年用药在临床试验中,接受本品的患者中,有792名患者为65岁以上(包括176名大于75岁以上患者)。本品对这些患者的有效性与安全性同年轻患者是相似的。一些更敏感的老年患者没有包括在此。(【药代动力学】患者特征[特殊人群])
药物相互作用依折麦布与辛伐他汀联合使用,未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。
本品与依折麦布和辛伐他汀联合使用时生物等效。
禁用药物
禁止联合使用以下药物:
CYP3A4的强效抑制剂
CYP3A4的强效抑制剂可减少本品中辛伐他汀成分的清除,从而增加肌病的风险。因此,联合使用本品与CYP3A4 抑制剂(例如下文所列)时,HMG-CoA 还原酶抑制活性血浆水平升高可增加肌病和横纹肌溶解症的风险,尤其是当本品剂量较大时。禁止联合使用对CYP3A4具有强效抑制效应的药物(例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV 蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、奈法唑酮)。(参见禁忌症,注意事项, 肌病/横纹肌溶解,药代动力学。)
环孢菌素或达那唑
联合服用环孢霉素A或达那唑可导致肌病,包括横纹肌溶解症的风险增加。因此,禁止联合使用这些药物。(参见禁忌症和注意事项,肌病/横纹肌溶解)
吉非贝齐:禁止与本品联合使用。(参见禁忌症和注意事项,肌病/横纹肌溶解)
其他药物相互作用
贝特类:尚未研究本品与除非诺贝特以外的贝特类药物联合服用的安全性和有效性。由于已知联合使用HMG-CoA 还原酶抑制剂与贝特类药物时,治疗期内肌病风险增加,因此本品与贝特类药物(除外禁用吉非贝齐)联合使用时必须慎重。贝特类药物可增加胆汁中的胆固醇排泄,从而导致胆石症。在一项犬中的临床前研究中,依折麦布可增加胆汁中的胆固醇浓度。
夫西地酸:联合服用本品与夫西地酸可能导致肌病/横纹肌溶解症的风险增加(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。不推荐合用夫西地酸。
胺碘酮、决奈达隆、雷诺嗪或钙离子通道阻滞剂:联合服用胺碘酮、决奈达隆、雷诺嗪或钙离子通道阻滞剂,例如维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平可导致肌病,包括横纹肌溶解症的风险增加,联合服用胺碘酮与大剂量本品可导致肌病/横纹肌溶解症的风险增加(见【用法用量】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
消胆胺: 联合服用消胆胺可使总依折麦布(依折麦布+ 依折麦布葡糖苷酸)的平均AUC下降约55%。合用本品与消胆胺导致的LDL-C降幅增加可能因该相互作用而减弱。
CYP3A4的中度抑制剂: 联合服用本品与说明书上所列的其他对CYP3A4有中度抑制效应的药物,尤其是较大剂量的本品时,肌病的风险可能增加(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。联合应用时有必要对本品的剂量进行调整。
烟酸:在辛伐他汀与调脂剂量(≥每日1 g烟酸)的含烟酸产品联合治疗期间,可观察到肌病/横纹肌溶解症。联合使用本品与烟酸时,必须慎重权衡其收益与肌病/横纹肌溶解症的潜在风险。由于中国裔患者中肌病发生率高于非中国裔患者,所以不推荐本品与调脂剂量(≥1 g/日)烟酸联用在亚裔人群的使用。(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
秋水仙碱:有联合服用秋水仙碱和本品后出现肌病和横纹肌溶解的报告。因此联合使用本品与秋水仙碱时应慎重。
其他相互作用
葡萄柚汁中含有一种或多种抑制CYP3A4的成份,并可导致通过CYP3A4代谢药物的血浆水平升高。常规摄入量(每日1杯250 mL)产生的影响极小(根据浓度-时间曲线下面积,活性血浆HMG-CoA 还原酶抑制活性升高13%),并且无临床相关性。然而,由于较大量的葡萄柚汁可显著升高HMG-CoA还原酶抑制活性的血浆水平,,因此本品治疗期间应避免服用葡萄柚汁(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
抗凝剂
辛伐他汀每日20 - 40 mg可适度促进香豆素类抗凝剂的效果: 在健康志愿受试者和高胆固醇血症患者参加的研究中,按国际标准化比值(INR)报告的凝血酶原时间分别从基线期的1.7升至1.8 秒和从2.6升至3.4秒。与其他他汀类药物相似,少数联合服用香豆素类抗凝剂的患者中报告了临床明显的出血和/或凝血酶原时间延长。在这些患者中,开始本品治疗前必须测定凝血酶原时间,并在治疗早期以足够频率进行测定,确保凝血酶原时间未发生显著变化。一旦证实凝血酶原时间达到稳定,可按服用香豆素类抗凝剂的患者中常规推荐的间隔对此进行监测。如果本品剂量发生变化或停药,必须重复相同的程序。在未服用抗凝剂的患者中,辛伐他汀治疗不会导致出血或凝血酶原时间改变。
在12名健康成年男性参加的研究中,联合服用依折麦布(10 mg,每日一次)不会显著影响华法林的生物利用度和凝血酶原时间。在华法林或氟茚二酮基础上加用依折麦布的患者中,曾收到国际标准化比值增加的上市后报告。大多数患者还接受其他药物治疗(见【注意事项】)。
尚未研究本品对凝血酶原时间的影响。
地高辛
在一项研究中,联合服用地高辛与辛伐他汀可导致血浆地高辛浓度略微升高。在服用地高辛的患者中,开始本品治疗时应进行适当监测。
药理毒理动物药理学 依折麦布 已在恒河猴,狗,大鼠和人胆固醇代谢的小鼠模型中评价了依折麦布降低胆固醇作用的研究。给恒河猴喂饲模拟西方人饮食的含胆固醇食物。研究发现依折麦布抑制恒河猴血浆胆固醇水平升高的ED50(半数有效量)为0.5µg/kg/日,狗的ED50为7µg/kg/日,大鼠ED50为30µg/kg/日,小鼠ED50为700µg/kg/日。研究结果表明,依折麦布是一种有效的胆固醇吸收抑制剂。 在大鼠模型中,依折麦布葡糖苷酸代谢物(依折麦布-葡糖苷酸)十二指肠内的给药,代谢物与依折麦布在抑制胆固醇吸收一样有效,这表明葡糖苷酸代谢物活性与专利药物相似。 狗给予依折麦布(0.03到300mg/kg/日)1个月后,胆汁中胆固醇的浓度可增加2-4倍。当狗给予了为期一年的依折麦布(300mg/kg/日)后,并未发现有胆结石形成,亦未出现对肝胆系统的任何不良作用。对小鼠给予依折麦布(0.3至5mg/kg/日)并胃饲正常或富含胆固醇的饲料14天后,胆汁中胆固醇浓度并未受影响或降低到正常水平。 一系列临床前研究结果表明依折麦布可选择性抑制胆固醇的吸收。依折麦布抑制[14C]胆固醇的吸收。但不影响小肠对甘油三酯,脂肪酸,胆汁酸,孕酮,炔雌醇或脂溶性维生素A,D的吸收。 在对小鼠进行的4周到12周的毒性研究中,依折麦布不诱导细胞色素P450药物代谢酶。在毒性研究中,在大鼠、犬和家兔中见到依折麦布和HMG-CoA还原酶抑制剂(母药或它们的活性羟基代谢物)间的药代动力学相互作用。 动物毒理学 CNS毒性 正常犬在辛伐他汀180mg/kg/天(该剂量产生的平均血浆药物浓度水平是人服用80mg/天所产生平均血浆药物浓度的12倍或更高)治疗14周后在临床上出现视神经退化。 正常犬在服用与本品化学性质类似的药物60mg/kg/天(该剂量的产生的平均血浆药物浓度水平是人服用最高剂量所产生平均血浆药物浓度的30倍或更高(以总酶抑制活性测量)产生视神经退化(视网膜-膝状体(神经)纤维的华勒(氏)变性)。在对犬进行180mg/kg/天(该剂量产生的平均血浆药物浓度与60mg/kg/天的剂量所见的水平相似)14周治疗也产生前庭(耳)蜗的Walleriun-like样的变质和视网膜神经节细胞染质溶解:该剂量所致的平均血浆药物浓度与60mg/kg/天的相似。 CNS血管性损害,(以血管周围的出血和水肿,血管周隙单核细胞渗透,血管周隙纤维蛋白沉着和小血管坏死为特征)见于辛伐他汀360mg/kg/天给药(该剂量产生的平均血浆药物浓度水平是人服用80mg/天所产生平均血浆药物浓度的14倍或更高)。该药物分类中的其他药物也观察到类似的CNS血管病变。 对雌性大鼠50和100mg/kg/天(分别为人80mg/天AUC的22倍和25倍)给药2年后,和犬给药90mg/kg/天(19倍)三个月后以及50mg/kg/天(5倍)给药2年后出现白内障症状。 致癌,致突变,生殖毒性 本品 对依折麦布和辛伐他汀联用未进行动物致癌性或生殖力的研究。依折麦布和辛伐他汀联用在体外进行的鼠伤寒沙门(氏)菌和大肠杆菌(有无代谢活化作用皆可)微生物致突变性(Ames)中未表现出致突变的证据。 对依折麦布和辛伐他汀(有无代谢活化作用皆可)进行体外人外周血淋巴细胞染色体畸变分析中未观察到(染色体)诱裂性。在小鼠微核试验中依折麦布和辛伐他汀(1∶1)剂量达600mg/kg未出现遗传毒性。 依折麦布 对大鼠以掺食法进行依折麦布给药。雄性大鼠给予1500mg/kg/天,雌性大鼠给予500mg/kg/天(基于总依折麦布AUC0-24hr,约为人每天10mg剂量暴露的20倍),进行为期104周的致癌试验。同时对小鼠也进行了104周饮食致癌研究,剂量达500mg/kg/天(基于总依折麦布AUC0-24hr,约为人每天10mg剂量暴露的150倍)。对于用药物治疗的大鼠与小鼠,其肿瘤发生率没有统计学意义的增加。 在体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的细菌致突变试验(Ames)中(有或无代谢活化作用皆可),未观察到突变。在人外周血淋巴细胞试验(有或无代谢活化作用皆可),染色体畸变结果阴性。另外体外小鼠微核试验结果阴性。 在对大鼠进行的依折麦布口服(强饲法)生殖力研究中,在对雄性或雌性大鼠剂量达1000mg/kg/天(基于总依折麦布AUC0-24hr,约为人每天10mg剂量暴露的7倍)时,未观察到生殖毒性。 辛伐他汀 小鼠给予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天,时间为72周的致癌性实验表明,平均血药浓度分别高于人类口服80mg平均血药浓度的约1,4和8倍(总抑制活性AUC)。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组,肝癌发生率显著升高,雄性组最高发生率为90%。低和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著审稿。雌性和雄性中和高剂量肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比,副泪腺(啮齿类动物眼睛的腺体)腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。 小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中,未见其致癌性作用(通过AUC计算,平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍)。 大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续2年的研究中,雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高,通过AUC计算,其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高11倍。 大鼠连续2年,剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究,发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多,雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度(AUC)相当于人类每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。 包括/未包括大鼠或小鼠的肝代谢活化的微生物致突变实验(Ames)中没有观察到致突变性的证据。另外,在体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验,均未发现致突变作用。 给予辛伐他汀25mg/kg(以病人剂量的AUC计,为人最大暴露水平80mg/天的4倍)共34周,雄性大鼠生殖力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共11周(精子发育的完整周期,包括附睾发育成熟)的生殖力实验中,未观察到对生殖力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时(这一剂量以体表面积计,比人用剂量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍),观察到输精管变性(生精上皮的坏死和损伤)。狗服用10mg/kg/天(以AUC计约为人类暴露剂量80mg/天的2倍),可见与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。 临床药理学 作用机制 本品 血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成。本品为含有依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药。本品通过抑制胆固醇的吸收和合成,从而降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三脂和非高密度脂蛋白胆固醇的水平,并能提高高密度脂蛋白胆固醇水平。 依折麦布 依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-Pick CI-like1(NPCIL1),这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。在一个对18名高胆固醇血症患者进行为期2周的临床研究中,与安慰剂比较,本品抑制小肠对胆固醇的吸收达54%。本品对脂溶性维生素A,D,E的血浆浓度没有具有临床意义的影响,不减少肾上腺皮质类固醇激素的产生。 依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘,抑制胆固醇的吸收,从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运。这使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除,这种独特的作用机制恰可与HMG-CoA还原酶抑制剂的作用互补。(见【临床研究】) 辛伐他汀 辛伐他汀通过抑制HMG CoA转化为甲羟戊酸(一种胆固醇生物合成途径的早期步骤)来减少胆固醇含量。此外,辛伐他汀能降低VLDL,TG水平,并增加HDL-C。
储藏密封保存在30℃以下。