产品介绍用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
用法用量推荐剂量:对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,建议在开始善思达治疗前,先通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。
建议患者在起始治疗首日注射善思达150mg,一周后再次注射100mg,前2剂起始治疗药物的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg,根据患者的耐受情况和/或疗效,可在25-150mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后,每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。
每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时,需考虑到善思达的长效释放特点[见药理毒理],剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。
给药方式:善思达仅供肌肉注射使用。注射时,应缓慢地注入肌肉深部。注意不要将药物注射入血管中。每次注射都必须由专业的卫生技术人员操作。每剂药物都应一次性注射完毕,不能分次注射。不要将药物注射到血管内或皮下。
禁忌禁止用于那些服用利培酮和帕利哌酮过敏患者,包括过敏性反应和血管神经性水肿。善思达会转化为帕利哌酮,它是利培酮的代谢产物,所以善思达禁止用于那些已知对帕利哌酮或利培酮过敏的患者,也禁用于对善思达任何辅料过敏的患者。
适用人群详见说明书
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
妊娠类别C。
风险总结
没有在妊娠妇女中对本品进行充分、严格的对照试验。在孕晚期暴露于抗精神病药物的新生儿有出现锥体外系和/或撤药症状的风险。仅在证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险时才能在怀孕期间使用本品。
临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
监测出现锥体外系或撤药症状的新生儿。一些新生儿可能在数小时或数天内恢复而无需特定治疗,另外一些则可能需要长期住院治疗。
数据
人类数据
孕晚期在宫内暴露于抗精神病药物后,有新生儿激越、肌张力亢进、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍的报告。这些并发症的严重程度不一,一些症状有自限性,而另外一些则需要重症监护支持和长期住院治疗。
动物数据
在器官形成期间给怀孕大鼠肌内注射高达250mg/kg剂量(该剂量是本品人体推荐最大剂量234mg(以mg/m2为基础)的10倍)的本品不会对其后代产生与治疗有关的影响。
在怀孕大鼠和兔进行的研究中,在器官形成期间通过口服给予帕利哌酮,达到最高试验剂量时,胎仔发育异常的机率没有增加(大鼠:10mg/kg/天,兔:5mg/kg/天,该剂量为口服帕利哌酮人体推荐最大剂量[12mg/天,mg/m2为基础]的8倍)。
在用利培酮进行的大鼠生殖毒性研究中,在大鼠和人体内利培酮可以广泛转换为帕利哌酮,在低于利培酮人体推荐最大剂量(以mg/m2为基础)的口服剂量水平上发现幼畜死亡数增加(参见利培酮说明书)。
分娩
本品对人分娩的影响尚不清楚。
哺乳期妇女用药
在帕利哌酮动物研究和利培酮人体研究中发现帕利哌酮可分泌到母乳中。因为使用本品,乳儿可能出现严重不良反应,应在权衡该药物对哺乳期妇女的重要性后再决定停止哺乳或停用本品。
儿童用药尚未在18岁以下的患者中对本品的安全性和有效性进行研究。
在一项研究中对幼年大鼠从24日龄至73日龄以口服帕利哌酮给药,在一项学习和记忆能力测试中,仅在雌性中观察到可逆的行为能力损害,无效应剂量为0.63mg/kg/天,此剂量下的帕利哌酮血浆水平(AUC)与青少年中的水平相似。在最高测试剂量(2.5mg/kg/天)下未观察到对神经行为或生殖发育有其它一致的影响,该剂量下的帕利哌酮血浆水平是青少年中水平的2-3倍。
对幼年犬以0.31、1.25或5mg/kg/天口服利培酮给药40周,而利培酮在动物和人体中可被广泛代谢生成帕利哌酮。结果观察到骨长度和密度降低,无效应剂量为0.31mg/kg/天,此剂量下的利培酮和帕利哌酮血浆水平(AUC)与接受最大推荐人用剂量利培酮治疗的儿童和青少年中水平相似。另外,在雄性和雌性的所有剂量下均观察到性成熟延迟。在12周停药恢复期后,上述效应在雌性中几乎不可逆。
在儿童和青少年中尚未充分评价帕利哌酮对成长和性成熟的长期影响。
老年用药本品的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者来确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床研究也没有确定老年患者和年轻患者在药物反应上存在差异。
已知该药主要经肾脏代谢,肾功能损害患者的清除率会降低(见【药代动力学】),应降低此类患者的剂量。由于老年患者更有可能出现肾功能损害,因此在剂量确定上应谨慎,监测这些患者的肾功能可能会有帮助(见【用法用量】)。
药物相互作用由于本品可以水解为帕利哌酮[参见药理毒理],在评估可能的药物-药物相互作用时应考虑口服帕利哌酮研究得出的结论。
本品对其他药物可能产生的影响
鉴于帕利哌酮主要作用于中枢神经系统(CNS)[参见不良反应],在与其他中枢作用药物和酒精联合使用时应谨慎。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。
由于本品会导致体位性低血压,当本品与其他可能具有该作用治疗药物联合使用时可能会出现累加作用[参见注意事项]。
预计帕利哌酮不会与细胞色素P450同工酶(CYP)代谢的药物产生临床上重大药代动力学相互作用。人肝微粒体体外研究显示,帕利哌酮不会显著抑制由细胞色素P450同工酶代谢的药物的代谢,包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。因此,预计帕利哌酮不会以临床相关方式抑制通过这些代谢途径代谢的药物的清除。帕利哌酮也不具有酶诱导特性。
在高浓度水平下,帕利哌酮有着对P-糖蛋白(P-gp)较弱的抑制作用。还没有可用的体内数据,并且其临床相关性尚不清楚。
其他药物对本品可能产生的影响
帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物,因此,帕利哌酮不可能与抑制剂或这些同工酶的诱导剂产生相互作用。虽然体外研究显示,帕利哌酮的代谢中CYP2D6和CYP3A4的参与较少,但体内研究并未提示这些同工酶可降低消除,而且它们只是总体清除的一小部分。体外研究已显示,帕利哌酮是P-gp底物。
口服帕利哌酮缓释片每天一次与卡马西平200 mg每天两次联合使用会降低帕利哌酮的Cmax ss和药时曲线下面积(AUC)约37%,这个下降是由于帕利哌酮的肾清除率上升35%所致。尿液中帕利哌酮原型药量只有轻微减少,提示在与卡马西平联合用药时,对CYP代谢或帕利哌酮的生物利用度几乎没有影响。在开始卡马西平治疗时,应重新评估本品的剂量,如有必要,可增加剂量。相反地,在停止卡马西平治疗时,也要重新评估本品的剂量,如有必要,可降低剂量。
帕利哌酮经CYP2D6代谢程度有限[参见药理毒理]。在一项对健康受试者进行的相互作用研究中,联合应用单剂量口服帕利哌酮缓释片3 mg和帕罗西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)20 mg/天,帕利哌酮的暴露量在CYP2D6强代谢者中平均高出16%(90% CI: 4, 30)。还没有对更高剂量的帕利哌酮进行研究。临床相关性尚不清楚。
联合应用口服帕利哌酮缓释片12 mg与双丙戊酸钠缓释片(在稳态下服用两个500 mg片剂,每天一次)使帕利哌酮的最大血药浓度(Cmax)和AUC增加约50%。尽管还没有用本品研究过此类相互作用,但预计双丙戊酸钠与本品肌内注射剂不会产生临床上显著的相互作用。
帕利哌酮经CYP2D6代谢程度有限(见【药理毒理】)。在一项对健康受试者进行的相互作用研究中,联合应用单剂量口服帕利哌酮缓释片3 mg和帕罗西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)20 mg/天,帕利哌酮的暴露量在CYP2D6强代谢者中平均高出16%(90% CI: 4, 30)。还没有对更高剂量的帕利哌酮进行研究。临床相关性尚不清楚。
在开始使用 CYP3A4 和 P-gp 的强诱导剂(例如,卡马西平、利福平和圣约翰草)后,可能需要增加本品剂量。相反,在停用强诱导剂后,可能需要降低本品剂量(见【药代动力学】)。
在治疗中加用丙戊酸盐时,无需调整本品剂量(见【药代动力学】)。
在与锂剂合并用药时,无需调整本品剂量。本品与锂剂间不太可能存在药代动力学相互作用。
体外研究表明 CYP2D6 和 CYP3A4 可能参与帕利哌酮代谢;但在体内无证据表明这些酶的抑制剂显著影响帕利哌酮代谢。帕利哌酮不为 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9 和 CYP2C19 底物,且不太可能与这些同工酶的抑制剂或诱导剂相互作用。
药理毒理药理作用
棕榈酸帕利哌酮在体内水解为帕利哌酮,是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样,帕利哌酮的作用机制尚不清楚,但目前认为是通过对中枢多巴胺2 (D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂,这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺受体无亲和力。在体外,(+)-和 (-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。
毒理研究
致突变
在Ames回复突变试验或小鼠淋巴瘤测试试验中,棕榈酸帕利哌酮没有显示出潜在遗传毒性。在Ames回复突变试验、小鼠淋巴瘤测试试验和大鼠体内微核试验中没有发现帕利哌酮具有潜在遗传毒性的证据。
生殖毒性
尚无棕榈酸帕利哌酮的生殖毒性研究。
在一项生育力试验中,经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5mg/kg/天时,给药的雌性大鼠妊娠率未受影响。但是,在2.5mg/kg/天剂量下,着床前与着床后丢失率增加,活胎数轻微降低,也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响,按mg/m2推算,该剂量相当于人体最大推荐口服帕利哌酮(INVEGA)剂量(12mg/天)的一半。
雄性大鼠经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5mg/kg/天时生殖力未受影响,但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬的利培酮亚慢毒性试验中,所有测试剂量(0.31–5.0mg/kg)下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后,血清睾酮和精子相关指标部分恢复,但仍处于降低水平。
致癌性
在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮肌肉注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为16、47、94mg/kg/月时可见乳腺腺癌发生率增加,按mg/m2推算,上述剂量分别相当于本品人体最大推荐剂量234mg时的0.6、2、4倍。没有确立无效应剂量。雄性大鼠在剂量为47、94mg/kg/月时可见乳腺腺瘤、纤维瘤和乳腺癌发生率增加。未进行棕榈酸帕利哌酮的小鼠致癌性试验。
在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究,利培酮在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮,日剂量为0.63、2.5、10mg/kg,小鼠连续18个月,大鼠连续25个月。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。结果显示,动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m2推算,对这些肿瘤的无效应剂量,小于或等于利培酮的人最大推荐剂量(参见利培酮说明书)。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加,认为是多巴胺D2受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。
储藏30°C下常温保存。请勿冷冻保存。