产品介绍用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。
用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),降低初始治疗 6 个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险。(血流动力学不稳定 PE 患者参见[注意事项])
用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄 ≥ 75 岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下,与华法林相比,利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。
用法用量利伐沙班给药方式:
口服
利伐沙班 10 mg 可与食物同服,也可以单独服用。
利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂应与食物同服。
预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成:
推荐剂量为口服利伐沙班 10 mg,每日 1 次。如伤口已止血,第一次用药时间应在手术后 6~10 小时之间。
对于接受髋关节大手术的患者,推荐治疗疗程为 35 天。
对于接受膝关节大手术的患者,推荐治疗疗程为 12 天。
如果发生漏服,患者应马上服用利伐沙班,并于次日继续每日服药一次。
治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险
急性 DVT 或 PE 的初始治疗推荐剂量是前三周 15 mg 每日两次,之后维持治疗及降低 DVT 和 PE 复发风险的剂量是 20 mg 每日一次,如表 1 所示。在谨慎评估治疗获益与出血风险之后,应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素(如: 近期接受手术、创伤、制动)进行短期治疗(至少 3 个月),并应基于永久性危险因素或者特发性 DVT 或 PE 进行长期治疗。
如果在 15 mg 每日两次治疗期间(第 1-21 天)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,以确保每日服用 30 mg 利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片 15 mg 片剂。之后,应依照用药建议继续接受常规的 15 mg 每日两次给药。
如果在 20 mg 每日一次治疗期间(第 22 天和以后)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险
推荐剂量是 20 mg 每日一次,该剂量同时也是最大推荐剂量,对于低体重和高龄(>75 岁)的患者,医师可根据患者的情况,酌情使用 15 mg 每日一次。
在利伐沙班预防卒中和全身性栓塞的获益大于出血风险的情况下,应接受长期治疗(参见[注意事项])。
如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
因手术及其他干预治疗而停药
如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗,则必须在干预前的至少 24 小时停止使用利伐沙班,以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24 小时后时,必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快,在手术或其他干预过程之后,一旦确定已充分止血,应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物,考虑给予非口服抗凝剂。
给药选择
对于不能整片吞服的患者,可在服药前将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎,与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后,应当立即进食。
通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药:当确定胃管在胃内的位置后,也可将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎,与 50 mL 水混合成混悬液,通过鼻胃管或胃饲管给药。因为利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位,应避免在胃远端给药,因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降,从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后,应当立即通过肠内营养方式给予食物。
压碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达 4 小时。体外相容性研究表明,利伐沙班没有从混悬液中吸附至 PVC 或硅胶鼻胃管。
从维生素 K 拮抗剂(VKA)转换为利伐沙班
对降低卒中和全身性栓塞风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR) ≤ 3.0 时,开始利伐沙班治疗。
对治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR) ≤ 2.5 时,开始利伐沙班治疗。
将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时,INR 值会出现假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标,所以,不建议使用 INR 来评价利伐沙班的抗凝活性。
从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂(VKA)
利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR 升高。
对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者,应联用 VKA 和利伐沙班,直至 INR ≥ 2.0。在转换期的前两天,应使用 VKA 的标准起始剂量,随后根据 INR 检查结果调整 VKA 的给药剂量。患者联用利伐沙班与 VKA 时,检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后,下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后,至少在末次给药 24 小时后,可检测到可靠的 INR 值。
从非口服抗凝剂转换为利伐沙班
对正在接受非口服抗凝剂的患者,非持续给药的(例如皮下注射低分子肝素),应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂,并于 0~2 小时前开始服用利伐沙班,持续给药的(例如普通肝素静脉给药),应在停药时开始服用利伐沙班。
从利伐沙班转换为非口服抗凝剂
停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。
特殊人群
肾功能损害的患者
轻度肾功能损害(肌酐清除率 CrCl:50-80 mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。
中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)或重度肾功能损害(肌酐清除率 15-29 mL/min)患者,推荐下列剂量:
• 对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时,中度肾功能损害(肌酐清除率 30-49 mL/min)者无需调整剂量。避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班。
-用于治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险时:前三周,患者应接受 15 mg 每日两次。此后,推荐剂量为 20 mg ,每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过 DVT 及 PE 复发的风险,必须考虑将剂量从 20 mg 每日一次,降为 15 mg 每日一次。使用 15 mg 的建议基于 PK 模型,尚无临床研究。在 CrCl<30 mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。
-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞风险时,推荐剂量为 15 mg 每日一次。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。
肝功能损害的患者
有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 级和 C 级的肝硬化患者,禁用利伐沙班。
性别
无需调整剂量。
接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图(TEE)引导下的心脏复律治疗的患者,应至少在心脏复律前 4 小时开始服用利伐沙班,以保证充分抗凝。对于所有患者,在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者,在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时,应考虑已有的指南推荐。
禁忌利伐沙班禁用于下述患者:
对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。
有临床明显活动性出血的患者。
具有大出血显著风险的病灶或病情,例如目前或近期患有胃肠道溃疡,存在出血风险较高的恶性肿瘤,近期发生脑部或脊椎损伤,近期接受脑部、脊椎或眼科手术,近期发生颅内出血,已知或疑似的食管静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。
除了转换抗凝治疗,或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素(UFH)的特殊情况之外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,例如 UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等)。
伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。
孕妇及哺乳期妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。
由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁用于妊娠期妇女。
育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。
分娩
尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而,在动物研究中,在 40 mg/kg 的利伐沙班剂量下(约为在 20 mg/日的人用剂量下,人体未结合药物最高暴露量的 6 倍),发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。
哺乳期
尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。
生育力
尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中,未观察到任何影响。
育龄妇女
需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。
儿童用药尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此,不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。
老年用药老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定,多数情况下无需调整剂量。 在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中,约有54%为65岁和大于65岁的患者,其中约有15%为大于75岁。在ROCKET AF研究中,约有77%为65岁和大于65岁的患者,其中约有38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中,约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者,其中约有16%为大于75岁。临床试验中,在老年人(65岁或65岁以上)中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中,血栓形成及出血事件的发生率均较高,但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。
药物相互作用CYP3A4和P–gp抑制剂 将利伐沙班和酮康唑(400 mg,每日一次[od])或利托那韦(600 mg,每日两次[bid])合用时,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高,可能导致出血风险升高。因此,不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小,可以谨慎地合并用药。 作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高,例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500 mg,每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。 中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500 mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。 抗凝血药 合用依诺肝素(40 mg,单次给药)和利伐沙班(10 mg,单次给药),在抗因子Xa活性上有相加作用,而对凝血试验(PT,aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。 如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗,由于出血风险升高,应该特别谨慎。 非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂 将利伐沙班和500 mg萘普生合用,未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。 将利伐沙班与500 mg乙酰水杨酸合用,并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。 氯吡格雷(300 mg负荷剂量,随后75 mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长,它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。 当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时,应小心使用,因为这些药物通常会提高出血风险。 CYP3A4诱导剂 合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平,使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时,应谨慎。 其它合并用药 将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P–gp底物)合用时,未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。 未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。 实验室参数 正如预期,凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。
药理毒理遗传毒性:
利/伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒`性:
大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日,未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC),该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20 mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高,妊娠兔经口给予利^伐沙班 ≥ 10 mg/kg,毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少,胎仔体重减轻,相当于人最高推荐剂量 20 mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120 mg/kg,胎仔体重减轻,相当于人未结合药物 AUC 约 14 倍。围产期生殖毒性,大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg(约为人未结合药物 AUC 的 6 倍),可见母体出血及母体及胎鼠死亡。
致癌性:
小鼠或大鼠经口给药 2 年,未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日,未结合药物的 AUC 分别为人体剂量 20 mg/日时未结合药物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60 mg/kg/日,未结合药物的 AUC 分别为相应人体 AUC 的 2 倍及 4 倍。
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