产品介绍阿昔替尼用于既往接受过种激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。
用法用量有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。
(1)开始剂量为5mg口服每天2次。阿昔替尼说明书可根据个体性和耐受性调整剂量。
(2)约间隔12小时给予INLYTA剂量有或无食物。
(3)INLYTA应与一杯水整片吞服。
(4)如需要强CYP3A4/5抑制剂,阿昔替尼价格减低INLYTA剂量约半量.
(5)对中度肝受损患者,阿昔替尼价格减低开始剂量约半量。
禁忌对阿昔替尼或任何辅料过敏。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇用药:目前尚无在孕妇中服用阿昔替尼的充分和对照的研究。根据其作用机制,当孕妇服用阿昔替尼时,可能导致对胎儿的伤害。在小鼠发育毒性研究中,当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时,观察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。因此,当拟接受阿昔替尼治疗时,应建议患者避孕。如果本品在妊娠期间使用,或当患者接受本品治疗时怀孕,应告知患者药物对胎儿的潜在危害。在交配前及第一周妊娠期间,将阿昔替尼灌胃给予雌性小鼠,每日给药两次,在所有试验剂量组(≥15mg/kg/剂量,是患者以推荐起始剂量给药所得全身暴露量[AUC]的约10倍)中,观察到着床后损失率升高。在胚胎-胎仔毒性研究中,妊娠小鼠在脏器形成期间经灌胃接受剂量为0.15、0.5、1.5mg/kg/剂量的阿昔替尼(每日给药两次)。在1.5mg/kg/剂量组中(该剂量是以推荐起始剂量给予患者所得AUC的约0.5倍),当无母体毒性时观察到的胚胎-胎仔毒性包括畸形(腭裂),在20.5mg/kg/剂量组中(以推荐起始剂量给予患者所得AUC的约0.15倍),观察到的胚胎-胎仔毒性为骨骼钙化异常。哺乳妇女用药:目前尚不明确阿昔替尼是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄,且哺乳婴儿存在发生阿昔替尼严重不良反应的可能,因此应考虑药物对母体的重要性,决定是否终止哺乳或停用药物。
儿童用药尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。在阿昔替尼BID经口给药1个月或更长时间的未成熟小鼠及犬中观察到骨和牙齿的毒性。在≥15mg/kg/剂量(约为推荐起始剂量给予患者所得系统暴露量[AUC]的6倍、15倍),观察到小鼠和犬的包括生长板增厚的骨骼影响。在以≥5mg/kg/剂量(约为推荐起始剂量给予患者所得AUC的1.5倍)每日两次给药的小鼠中,观察到生长中的门牙出现异常(包括龋齿、牙齿咬合不正、破损和/或缺失)。尚未在年幼动物中进行有关儿科患者的其他潜在毒性的评估。
老年用药在接受阿昔替尼治疗的RCC患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的123/359例患者(34%)≥65岁。尽管不能排除某些年长患者的敏感性较高,但在>65岁与65岁以下患者间,总体上未观察到阿昔替尼的安全性和有效性存在差异。老年患者无需调整剂量(见【用法用量】和【药代动力学】)。
药物相互作用体外数据显示阿昔替尼主要经CYP3A4/5代谢,少量经CYP1A2、CYP2C19和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1代谢。CYP3A4/5抑制剂:酮康唑是CYP3A4/5的强效抑制剂,在健康志愿者中以400mg每日--次的剂量给药7天,可使单次口服5mg阿昔替尼的平均曲线下面积(AUC)升高2倍,使Cmax升高1.5倍。阿昔替尼与强效CYP3A4/5抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦及泰利霉素)合用可能升高阿昔替尼血浆浓度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5抑制可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5抑制剂合用,建议调整阿昔替尼的剂量(见【用法用量】)。CYP34A4/5诱导剂:利福平是CYP3A4/5的强效诱导剂,在健康志愿者中以600mg每8-次的剂量给药9天,使单剂量5mg阿昔替尼的平均AUC降低79%,使Cmax降低71%。阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂(例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥及贯叶连翘【也称作圣约翰草】)合用可能降低阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用,建议调整阿昔替尼的剂量(见【用法用量】)。CYPIA2和CYP2C19抑制剂:少量阿昔替尼(<10%)经CYP1A2和CYP2C19代谢。尚未研究这些同工酶的强效抑制剂对阿昔替尼药代动力学的影响。由于这些同工酶的强效抑制剂可能会增加阿昔替尼血浆浓度,因此应慎用。CYP和UGT抑制和诱导的体外研究:体外研究表明治疗血浆浓度下,阿昔替尼不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1。体外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此,阿昔替尼与CYP1A2底物合用可能导致CYP1A2底物(例如茶碱)血浆浓度升高。体外研究还表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而,阿昔替尼与紫杉醇(一种已知的CYP2C8底物)合用,没有导致晚期癌症患者的紫杉醇血浆浓度升高,表明缺乏临床CYP2C8抑制。人肝细胞的体外研究还表明阿昔替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。因此预期阿昔替尼联合用药不会降低合用的CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5底物的体内血浆浓度。P-糖蛋白的体外研究:体外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而,预期在治疗血浆浓度下阿昔替尼不会抑制P-糖蛋白。因此预期阿昔替尼联合用药不会增加体内地高辛或其它P-糖蛋白底物的血浆浓度。
药理毒理阿昔替尼在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。体外试验与小鼠体内模型试验显示阿昔替尼可抑制VEGF介导的内皮细胞增殖与存活;在荷瘤小鼠模型中,阿昔替尼可抑制肿瘤生长及VEGFR-2的磷酸化。
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