产品介绍托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者,可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。
用法用量类风湿关节炎,托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD药物联合使用。托法替布的推荐剂量为5mg,每天两次。口服给药,有无进食皆可。因严重感染和血细胞减少进行剂量调整不建议在淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1000细胞/mm3或血红蛋白水平低于9g/dL的患者中开始托法替布用药。出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时,建议调整剂量或中断治疗如果患者发生严重感染,应该避免托法替布给药,直至感染得到控制。
禁忌详见说明书。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 风险总结 未在孕妇中展开充分且对照良好的托法替布研究。 尚未在有相关指征的人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。但是在美国普通人群中,临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2。4%和15.20%。根据动物研究,托法替布可能影响胚胎发育。当妊嫌大鼠和家兔在胎仔器官发生期间分别以146信和13倍于人用剂量(S mg.每天两次)暴露量接受托法替布时,观察到致胎儿死亡和致晦作用[见数据]。此外,在一项大鼠图产期和产后研究中,托法替布在达到约73倍于人用剂量(5mg,每天两次)暴露量时导致窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。 数据 人体数据 在托法替布治疗类风湿关节炎的临床开发项目中,曾有出生缺陷和流产报告。 动物数据 在一项大鼠胚胎.胎仔发育研究中,妊振大鼠在胎仔器官发生过程中接受托法替布,托法替布在约146倍于人用剂量(5 mg.每天两次)(在大鼠口服剂量为100 mgkg/天的AUC基础上)的药物暴露水平具有致畸作用。政畸作用包括外部和软组织分别畸形,全身水肿和室间隔膜部缺损以及骨警畸形或变异(颈椎弓缺失:股外脖骨、肱骨,桡骨,肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲:胸骨裂:肋骨缺失:股骨畸形:肋骨支:融合肋骨:融合胸骨节:半中心胸椎椎体)。此外,着床后失脸情况增加,包括早期和晚期再吸收,从而导致话胎数目减少。平均胎儿体重下降。在约58倍于人用剂量(5 mg,每天两次)的暴露水平上:没有在大鼠中观察到发有毒性(在妊娠大鼠口服剂量为30 mg/kg/天的AUC基础上)。在一項家兔胚胎-胎仔发育研究中,妊服家免在胎仔器官发生 过程中接受托法替布,托法替布在约13倍于人用剂量(5 mg,每天两次)(在家免口服剂量为30mg/kg天的AUC基础上)的药物暴露水平具有致畸作用,没有母体毒性体征。致睛作用包括胸腹裂、脐膨出,室间隔膜部缺损,颅/骨骼畸形(小口,小眼球),中线和尾部缺陷。此外,与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物躁露水平约为3倍于人用剂量5 mg,每天两次在妊娠家兔口服剂量为10 mg/kg天的AUC基础上)时,未在家兔中观察到发育赤性。在对妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布治疗的妊嫌大鼠进行的围产期和产后研究中,在大约73倍于人用剂量(5 mg,每天两次)的暴露水平(在大鼠口服剂量为50 mgkg天的AUC基础上),窝仔数减少,出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约17倍干人用剂量(5 mg,每天两次)(在大鼠口服剂量为10 mg/ kg /天的AUC基础上)的药物暴露水平对行为和学习方面的评估结果、FI代大鼠性成熟以及交配并产生活F2代大鼠胎儿的能力没有影响。 哺乳期 风险总结 尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中。此外,没有数据评估该药对母乳喂养儿童的影响。然而,托法替布在大鼠乳汁中以高于母体血清的浓度分泌[见数据]。接受托法替布治疗的女性不应进行母乳喂养。哺乳期女性应决定是停止哺乳还是停用托法替布。 数据 人体数据 来在咽乳期妇女中展开充分且良好对照的托法替布研究。 动物数据 喻乳期大鼠在服用托法替布后,乳汁中托法替布的经时浓度与血清中的浓度平行,并且在所有测量时间点,乳汁中的浓度均为母体血清中浓度的约2倍。具有生育能力的女性和男性 避孕 女性 在大鼠和家兔的胚胎-脸仔发育研究中,该药可产生胚脍-胎仔毒性,包据致畸性。 应告知具有生有能力的女性在托法替布治疗期间及最后一次给药后至少4周内采取有效的避 孕措施。叮嘱女性患者如果在托法替布治疗期间怀孕或疑似怀孕,应联系她们的医护人员。 不孕 女性 根据大鼠研究结果,托法替布治疗可能降低雌性大鼠的生育能力(见药理毒理)。
儿童用药托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
【老年用药】
在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中,总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上,包括 71 例 75 岁以上的患者。托法替布治疗组 65 岁及以上的受试者中,严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高,故用于老年人的治疗时应谨慎。
老年用药在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中,总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上,包括 71 例 75 岁以上的患者。托法替布治疗组 65 岁及以上的受试者中,严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高,故用于老年人的治疗时应谨慎。
药物相互作用>强效 CYP3A4 抑制剂
Tofanib与细胞色素P450(CYP)3A4 强效抑制剂(如酮康唑)合用时Tofanib暴露量增加(见用法用量和图 5)。
中效 CYP3A4 和强效 CYP2C19 抑制剂
Tofanib与可导致中效CYP3A4 抑制作用且强效CYP2C19 抑制作用的药物合用时(如氟康唑)Tofanib暴露量增加(见用法用量和图 5)。
强效 CYP3A4 诱导剂
Tofanib与强效CYP3A4 诱导剂(如利福平)合用时,Tofanib暴露量下降(见用法用量和图 5)。
免疫抑制剂
Tofanib与强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤,他克莫司,环孢霉素)合用时,具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量Tofanib与强效免疫抑制剂的合并用药情况。不建议Tofanib与生物性 DMARD 或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。
药理毒理药理作用
托法替布是一种 Janus 激酶(JAK)抑制剂。JAK 属于胞内酶,可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号,从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内,JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子(STAT),从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK 这一点对该信号转导通路进行调节,防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通过配对 JAK(比如,JAK1/JAK3,JAK1/JAK2,JAK1/TyK2,JAK2/JAK2)传递细胞因子信号。托法替布抑制 JAK1/JAK2,JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性,IC50 分别为 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。
毒理研究
遗传毒性
在代谢酶的存在下,托法替布人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性,在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外DNA 合成试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠中给予托法替布约人体最大推荐剂量(MRHD)17 倍的暴露水平(以口服 10mg/kg/天剂量的 AUC 计),可见雌性动物着床后丢失率增加,生育力降低。在等于 MRHD的暴露水平上(以口服 1 mg/kg/天剂量的 AUC 计),未见对雌性大鼠生育力的影响。在约
133 倍 MRHD 的暴露水平(以口服 100 mg/kg/天剂量的 AUC 计),对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,托法替布在约 146 倍 MRHD(以口服 100mg/kg/天剂量的 AUC 计)的药物暴露水平时出现致畸作用,外观畸形和软组织畸形分别表现为全身水肿和室间隔膜部缺损,以及骨骼畸形或变异(颈椎弓缺失;股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲;胸骨裂;肋骨缺失;股骨畸形;肋骨支;融合肋骨;融合胸骨节;半中心胸椎椎体)。此外,着床后丢失增加,包括早期和晚期吸收,活胎数减少;平均胎仔体重下降。在约 58 倍 MRHD 的暴露水平上(以口服 30 mg/kg/天剂量的 AUC 计)未见发育毒性。
在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,托法替布在约 13 倍MRHD(以口服 30mg/kg/天剂量的AUC 计)的药物暴露水平可见致畸作用,包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形(小口,小眼球)、中线和尾部缺陷。此外,着床后丢失增加。药物暴露水平约为 3 倍MRHD(以口服 10 mg/kg/天剂量的 AUC 计)时,未见发育毒性。
在大鼠围产期毒性试验中,在大约 73 倍 MRHD 的暴露水平(以口服 50mg/kg/天剂量的AUC 计),可见窝仔数减少,出生后生存期缩短以及幼仔体重下降。在约 17 倍 MRHD(以口服 10mg/kg /天的 AUC 计)的药物暴露水平,未见 F1 代大鼠行为和学习、成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎仔数的影响。
rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中,托法替布约 34 倍MRHD(以口服 200 mg/kg/天的剂量的AUC 计)水平时未见致癌性。
SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中,托法替布在大于或等于 30 mg/kg/天的剂量下(暴露水平以MRHD 的AUC 计约 42 倍),可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤(褐色脂肪组织恶性肿瘤)和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。
猴 39 周毒理学试验中,托法替布暴露水平约为MRHD 的 6 倍时(以口服 5 mg/kg 剂量每天两次的AUC 计)可见淋巴瘤。1 倍 MRHD 的暴露水平(以口服 1 mg/kg 剂量每天两次的AUC 计)未观察到淋巴瘤。
药代动力学:
托法替布口服给药后,在 0.5-1 小时内达到血浆药物浓度峰值,清除半衰期约为 3 小时,在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后,在 24-48小时内达到稳态浓度,药物蓄积可以忽略不计。
吸收
托法替布的绝对口服生物利用度为 74%。托法替布与高脂肪饮食合用时,AUC 没有变化,而Cmax 降低了 32%。在临床试验中,托法替布给药不受食物影响。
分布
静脉给药后的分布容积为 87 L。托法替布的蛋白结合率约为 40%。托法替布主要与白蛋白结合,看起来不与α1 酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。代谢和排泄托法替布的清除机制为,约 70%肝脏代谢,30%的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由CYP3A4 介导,同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中,原型托法替布占总循环放射性的 65%以上,余下的 35%归因于 8 个代谢产物,各占不到 8%的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。
类风湿关节炎患者中药代动力学特点
考虑到患者之间的肾功能差异(即,肌酐清除率),根据年龄、体重、性别和种族在类风湿关节炎患者中进行的群体药代分析显示,没有临床相关性托法替布暴露量变化(图3)。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性,导致体重较轻的患者中的浓度峰值
(Cmax)较高而浓度谷值(Cmin)较低。然而,这种差异不认为具有临床相关性。托法替布AUC 的受试者个体间变异率(%变异系数)估计值约为 27%。
特殊人群
肾和肝功能损伤及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图 3 所示。
*透析后的患者没有必要补充给药。
相对于参考值的比率
体重、年龄、性别和种族的参考比较值分别为 70kg、55 岁、男性和白种人;肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者。
储藏密封,不超过 30°C保存。