产品介绍甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌、不可切除的,转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。
用法用量本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次,口服;服药4周,停药2周(4/2 给药方案)。与食物同服或不同服均可。
禁忌对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠分类D 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键,舒尼替尼抑制血管形成,可能对妊娠产生不良作用。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠,应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。 在妊娠大鼠(0.3, 1.5, 3.0, 5.0 mg/kg/日剂量)和妊娠家兔(0.5, 1, 5, 20 mg/kg/日剂量)中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。
儿童用药本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。目前已有的数据见【不良反应】,但尚不推荐本品应用于该人群。
老年用药接受本品治疗的825例胃肠间质瘤(GIST)或转移性肾细胞癌(RCC)患者中有277例(34%)年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤研究中,22例(27%)接受舒尼替尼治疗的患者为65岁及65岁以上。未发现这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在差异。
药物相互作用其他药物对舒尼替尼的影响CYP3A4强抑制剂:与CYP3A4强抑制剂合用可能会增加舒尼替尼的血浆浓度(见【药理毒理】)。应选择对此类酶没有或抑制作用最小的合并用药。在与CYP3A4强抑制剂合用时,应考虑减少本品剂量(见【用法用量】)。CYP3A4强诱导剂:与CYP3A4强诱导剂合用可能会降低舒尼替尼的血浆浓度(见【药理毒理】)。应选择对此类酶没有或诱导作用最小的合并用药。必须与CYP3A4诱导剂合用时,应考虑增加本品剂量(见【用法用量】)。延长QT间期的药物:舒尼替尼与QTc间期延长有关(见【注意事项】)。对需要使用可延长QT间期的药物进行治疗的患者,使用ECG监测QT间期的频率应更高。乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)抑制剂:有关舒尼替尼与BCRP抑制剂相互作用的临床数据有限,无法排除舒尼替尼与其他BCRP抑制剂相互作用的可能性(见【药代动力学】)。
临床试验在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者、晚期肾细胞癌(RCC)患者及胰腺神经内分泌瘤(p-NET)患者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。
欧美支持本品上市的胃肠间质瘤(GIST)关键临床研究疗效数据
胃肠间质瘤(GIST)
研究1
研究1(NCT#00075218)是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间(TTP)。其他目的包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。该研究中患者以2:1比例随机分配到每日一次口服50mg舒尼替尼组或安慰剂组,服药4周、停药2周,6周为一个治疗周期(4/2给药方案),直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲,安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组,而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。
在既往设定的中期分析中,意向性治疗(ITT)人群共312例患者,舒尼替尼组207例,安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的,包括基线年龄(舒尼替尼组和安慰剂组<65岁的患者分别为69%和72%)、性别(两组男性分别为64%和61%)、种族(两组白人均为88%;亚洲人5%;黑人4%;其余不详)及ECOG体力状态(两组的ECOG评分0:分别为44%和46%;ECOG评分1:分别为55%和52%;ECOG评分2:分别为1%和2%)、既往手术治疗(两组分别为94%和93%)、既往放疗(两组分别为8%和15%)。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性,均有4%的患者不能耐受伊马替尼,分别有17%和16%的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展,超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78%和80%。
按计划已在149例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点(TTP)明显优于安慰剂组,具有显著性统计学意义,达到主要研究终点。疗效结果总结于表9,TTP的Kaplan-Meier曲线见图1。
*当P值<0.00417时(O'BrienFleming停止边界),则认为具有统计学意义。缩略词:CI=置信区间;GIST=胃肠道间质瘤,HR=风险比;N=患者人数;PR=部分缓解。
a自随机分组至疾病进展时间;疾病进展前出现的死亡以末次影像学评价时间为截尾数据。
b自随机分组至疾病进展或因任何原因导致的死亡的时间。
cPearson卡方检验。
缩略词:CI=置信区间;GIST=胃肠道间质瘤;N=患者人数;TTP=疾病进展时间。
在该研究的双盲试验阶段,最终意向性治疗(ITT)人群包含随机到舒尼替尼组243例和安慰剂组118例。在中期分析达到主要研究终点后,研究揭盲,安慰剂组患者开始接受开放的舒尼替尼治疗。共有99例最初随机到安慰剂组的患者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的OS最终分析中,舒尼替尼组患者的中位OS为72.7周,安慰剂组的中位OS为64.9周[HR=0.876,95%CI(0.679,1.129)]。
研究2
研究2是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了推荐给药方案(4/2给药方案,50mg,每日一次)后,该研究中55例患者按4/2方案,50mg/日剂量接受本品治疗,其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%,95%置信区间(3.0,20.0)]。
中国胃肠间质瘤(GIST)临床研究A6181177疗效数据:
在A6181177研究中,作为符合方案(PP)分析集,对共58例(96.7%)患者进行了疗效分析;作为全分析集(FAS),对共60例(100.0%)患者进行了疗效分析。
共47例患者(安全性分析集中的79.7%)发生客观进展(41例患者[69.5%])或发生没有客观进展的死亡(6例患者,[10.2%])。PFS的中位时间为46.6周(95%CI:33.6,53.1)。PP人群的58例患者中共11例(19.0%)有客观缓解,因此ORR(95%CI)为19.0%(9.9~31.4)。研究期间共50例患者(84.7%)死亡,其中48名(81.4%)因研究中疾病死亡,1名(1.7%)因肺部感染死亡,1名(1.7%)因胃肠道出血死亡。估计中位时间-事件(死亡)为111.3周(95%CI:75.4~167.1周)。TTP显示肿瘤进展事件数(%)为40例(67.8%)。时间-事件(肿瘤进展,TTP)估计值的中位TTP(时间-事件[肿瘤进展])为47.3周(95%CI:34.1~59.3周)。TTR显示经证实的客观肿瘤缓解事件数(%)为11例(18.6%)。时间-事件(肿瘤缓解,TTR)中位时间估计值为22.6周(95%CI:10.4~57.3周)。
欧美支持本品上市的肾细胞癌(RCC)关键临床研究疗效数据:
既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)
研究3(NCT#00083889)是一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期(PFS)。其他研究终点包括客观缓解率(ORR),总生存期(OS)和安全性。750例患者按照1:1比例随机接受舒尼替尼50mg,每日一次,4/2方案治疗,或者是IFN-α,皮下注射9MIU每周三次的治疗,直到疾病进展或其他原因退出研究。
ITT人群包括750例患者,舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的,包括基线年龄(舒尼替尼组和IFN-α组<65岁的患者分别为59%和67%)、性别(两组男性分别为71%和72%)、种族(两组白人分别为94%和91%;亚洲人分别为2%和3%;黑人分别为1%和2%;剩余未报告)及ECOG体力状态(两组ECOG评分0分分别为62%和61%;ECOG评分1分:均为38%;ECOG评分2分:分别为0和1%)、既往肾切除术治疗(两组分别为91%和89%)、既往放疗(两组均为14%)。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78%与80%),其次是淋巴结(分别为58%与53%)和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶(分别为80%与77%)。
结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS,且具有显著的统计学意义(见表11和图2)。在每个预先规定的分层因素包括LDH(>1.5ULV与≤1.5ULV),ECOG体力状态评分(0与1分),和既往肾切除术(有与无)的分析中,风险比均有利于舒尼替尼组。舒尼替尼组的ORR更高(见表11)。
缩略词:CI=置信区间;HR=风险比;N=患者人数;INF-α=干扰素α;NA=不适用;RCC=肾细胞癌。
a盲态的中心影像学实验室评价;分析时90例患者的扫描片尚未阅片。
b如果p<0.0042(O'BrienFleming停止边界),认为有统计学意义。
cPearson卡方检验。
缩略词:CI=置信区间;INF-α=干扰素α;N=患者人数;PFS=无进展生存期;RCC=肾细胞癌。
在该研究最初设定的OS最终分析中,舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6周和94.9周[HR=0.821,95%CI:(0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例(32%)患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。
细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)
在细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)受试者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究4(NCT#00077974)中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内(IFN-α、白介素-2或IFN-α+白介素-2;IFN-α单药治疗的患者至少治疗28天),依据RECIST或WHO标准,有疾病进展的影像学证据。研究5(NCT#00054886)中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率(ORR),也评价了缓解持续时间(DR)。
研究4和研究5分别入组了106例和63例患者,按4/2给药方案,50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究4和研究5之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECOG体力状态是可比的。两项研究中86~94%患者为白人,65%为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁,年龄范围为24~87岁。所有患者筛选时的ECOG体力状态评分<2分。
研究4和研究5患者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。两项研究总患者人群中,95%的患者组织学上至少有透明细胞的成分。研究4的所有患者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数患者既往接受过肾脏切除手术(总患者人群的97%),研究4要求接受过肾脏切除手术的患者才能入组。所有患者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81%患者有肺转移。研究4中肝转移较常见(为27%,研究5中为16%);而研究5中骨转移较常见(为51%,研究4为25%)。总患者人群中52%的患者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的患者。
研究4和5中的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DR)见表12。研究4中,中心影像学实验室评价有36例患者获得部分缓解,客观缓解率(ORR)为34.0%(95%CI25.0,43.8)。研究5中经研究者评价有23例患者获得部分缓解,客观缓解率(ORR)为36.5%(95%CI24.7~49.6)。观察到大部分(>90%)客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内,最晚出现在第10周期。研究4中截至到数据截止日,36例有效患者中只有9例(25%)出现疾病进展或死亡,目前还无法准确地评价缓解持续时间(DR)。
*数据尚未成熟,无法得到置信区间的上限值。
缩略词:CI=置信区间;DR=缓解持续时间;N=患者人数;NR=未达到;RCC=肾细胞癌。
a盲态的中心影像学实验室评价。
b研究者评价。
中国晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)A6181132临床研究疗效数据:
该研究的主要疗效终点为无进展生存期(PFS)。至数据分析时,分析了105例患者,其中54例患者(安全性分析集中的51.4%)出现客观进展(51例患者[48.6%])或者无进展的死亡(3例患者,[2.9%])。中位PFS时间为61.7周(95%CI:45.1%,106.3%)。
次要疗效终点包括ORR、临床获益率、总体生存期和生存率。
中位OS时间为133.4周(95%CI:94.1%,NC)。1年生存率为72.0%(95%CI:62.3%,79.7%)。
总体客观缓解率(ORR)由研究者判定。103例患者包括在PP人群中。其中31例患者(30.1%)获得PR,1例患者(<1%)获得CR。因此,ORR为31.1%(95%CI:22.3%,40.9%)。
临床获益率(CBR)在符合方案分析集中分析。CBR(确认的CR,确认的PR或最佳的疗效为疾病稳定,从治疗开始稳定时间持续≥24周)为60.2%(95%CI:50.1%,69.7%)。
表13.研究A6181132中国患者的疗效结果
欧美支持胰腺神经内分泌瘤适应症的关键性临床研究疗效数据
2期研究
一项开放的多中心2期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤患者的疗效和安全性[50mg,每日一次,给药4周,停药2周(4/2方案)]。在66例胰岛细胞癌亚组患者中观察道17%的客观缓解率。
3期研究
研究6(NCT#00428597)是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤患者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。患者须在之前12个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)定义的疾病进展,患者随机(1:1)分配至安慰剂组(85例)或者舒尼替尼组(86例)接受每天37.5mg药物治疗,连续给药,无停药期。主要研究目的为对比舒尼替尼组患者和安慰剂组患者的无进展生存期(PFS)。其他研究终点包括总生存期(OS),客观缓解率(ORR),患者报告的结果(PRO)以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。
舒尼替尼组和安慰剂组患者的人口统计学特征相似。此外,49%的舒尼替尼组患者和52%的安慰剂组患者为非功能性肿瘤,且两组患者中有92%发生了肝转移。66%的舒尼替尼组患者和72%安慰剂组患者既往曾接受系统治疗。此外,35%的舒尼替尼组患者和38%的安慰剂组患者曾接受生长抑素类似物治疗。患者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展,或研究结束,患者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗。其中安慰剂组的85例患者中,共59例(69.4%)在出现疾病进展,或研究结束时揭盲后换用开放标签的舒尼替尼。扩展研究中随访5年后观察的总生存率显示风险比为0.730(95%CI:0.504,1.057)。
按照独立数据监查委员会的建议,本研究在预定的中期分析之前便提前终止。这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。研究员和独立评估均发现,舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。研究结束时,总生存期数据尚不成熟[相比安慰剂组NR(95%CI:15.5,NR),舒尼替尼组为20.6个月(95%CI:20.6,NR),风险比为0.409(95%CI:0.187,0.894),p值=0.0204]。舒尼替尼组有9例患者死亡,而安慰剂组有21例患者死亡。疗效结果总结于表14,无进展生存期研究
一项多国家、多中心、单臂、开放性、Ⅳ期临床研究,评估了舒尼替尼治疗进行性、晚期/转移性、分化良好、不可切除pNET患者的疗效和安全性。
106例患者(初治队列和既往经治队列分别有61例和45例患者)按照连续每日给药(CDD)方案,每日一次口服舒尼替尼37.5mg。
在总人群(95%CI:10.9,16.7)和初治队列(95%CI:7.4,16.8)中,研究者评估的中位PFS均为13.2个月。期和总生存期的Kaplan-Meier曲线见图3和图4。
4期研究
一项多国家、多中心、单臂、开放性、Ⅳ期临床研究,评估了舒尼替尼治疗进行性、晚期/转移性、分化良好、不可切除pNET患者的疗效和安全性。
106例患者(初治队列和既往经治队列分别有61例和45例患者)按照连续每日给药(CDD)方案,每日一次口服舒尼替尼37.5mg。
在总人群(95%CI:10.9,16.7)和初治队列(95%CI:7.4,16.8)中,研究者评估的中位PFS均为13.2个月。
药理毒理苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价,证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms 样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。
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