产品介绍在饮食和运动基础上,本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。重要的使用限制 本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
用法用量开始本品治疗前
在开始本品治疗前应评估肾功能,之后在有临床指征时进行评估(参见注意事项)。 对于血容量不足的患者,应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况(参见注意事项和老年用药)。 2 型糖尿病
推荐起始剂量为 5 mg,每日一次,晨服,不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受 5 mg 每日一次的患者,剂量可增加至 10 mg 每日一次。
心力衰竭
本品推荐剂量为 10 mg,口服,每日一次。
肾功能不全患者
表 1: 达格列净的患者给药建议(基于肾功能)
eGFR: 肾小球滤过率预估值;CKD-EPI: 慢性肾病流行病学合作组方程;T2DM:2 型糖尿 病;hHF:心力衰竭住院治疗;HFrEF:射血分数降低的心力衰竭;CV:心血管;ESRD:终末 期肾脏疾病。
肝功能受损患者
对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是,尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效,所以应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。
禁忌• 对本品有严重超敏反应史者禁用(参见不良反应)。
• 重度肾损害(eGFR 低于 30mL/min/1.73m2
)、终末期肾病(ESRD)或需要透析
的患者禁用(参见注意事项)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
风险总结
在妊娠中期和晚期不推荐使用本品。
孕妇使用本品的数据有限,不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。
妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险(参见临床考虑)。在妊娠前即患有糖尿病且 HbA1c 大于 7% 的孕妇中,重大先天缺陷的背景风险预估为 6%-10%,在 HbA1c 大于 10% 的孕妇中,该风险高达 20% 至 25%。在以上人群中,没有流产的背景风险预估数据。 临床考虑
疾病相关的孕妇和/或胎儿风险
妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。
哺乳
风险总结
尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中,也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前 2 年,此阶段会发生哺乳暴露,所以有发生肾脏不良结果的风险。
达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应,建议在哺乳期间不得使用本品。
儿童用药尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。
老年用药不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、临床安全性
和有效性研究汇总显示,5936例达格列净治疗患者中共1424例(24%)为65岁及65
岁以上,其中207例(3.5%)患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能(eGFR)水平后,
发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者,达
格列净治疗后患者发生与血容量不足、肾损害或肾衰相关不良反应的发生率高于
安慰剂治疗患者(参见注意事项和不良反应)。
药物相互作用阳性尿糖试验
对于正服用SGLT2抑制剂的患者,不建议采用尿糖试验监测血糖控制,因
SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄,将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方
法监测血糖控制。
与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验
不建议用1,5-AG来监测血糖,因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说使
1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。
临床试验达格列净在 2 型糖尿病患者中开展了单药治疗、与二甲双胍及胰岛素联合治疗的试验,也在中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者中进行了达格列净的研究。在 HFrEF 人群中开展了 DAPA-HF 研究。
药效学
健康受试者和 2 型糖尿病患者服用达格列净后,观察发现尿液中葡萄糖排出量增加(见下图)。
2 型糖尿病患者每天服用 5 或 10 mg 达格列净连服 12 周后,第 12 周发现尿液中葡萄糖排泄量约达 70 克/天。
达格列净日剂量 20 mg 下观察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也导致尿量增加(参见不良反应)。
图片描述
2 型糖尿病
单药治疗
在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中,共 840 例控制不良的 2 型糖尿病初治患者参加了这 2 项安慰剂对照研究,以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。
在一项单药治疗研究中,共 558 例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期 24 周研究。在 2 周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后,485 例 HbA1c ≥ 7% 且 ≤ 10% 的患者随机接受达格列净 5 mg 或达格列净 10 mg,每日一次,早上服用(QAM,主队列)或晚上服用(QPM),或安慰剂治疗。
第 24 周,与安慰剂组相比,达格列净 10 mg QAM 治疗组的 HbA1c 和空腹血糖(FPG)得到显著改善(见表 5)。
表 5:达格列净单药治疗安慰剂对照研究第 24 周的结果(LOCFa,主队列-早上服用组)
a LOCF:末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法
b 在短期双盲研究期间,至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者
c 校正基线值的最小二乘法均数
* 与安慰剂比 p 值< 0.0001
§ 因为对次要终点进行了序贯检验分析,未评估统计学意义
在亚洲也进行了单药治疗 3 期临床研究,研究设计与全球开展的单药治疗相似。共计 393 例受试者随机接受治疗,其中 326 例为中国患者。在亚洲患者中,与对照组相比,达格列净 5 mg/天和 10 mg/天治疗 24 周后的 HbA1c、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净 5 mg 和 10 mg 治疗组第 24 周 HbA1c 自基线平 均变化校正值(LOCF)分别为-1.04% 和-1.11%,相比之下,安慰剂治疗组为 0.29%(表 6)。
在中国队列中,与对照组相比,达格列净 5 mg/天和 10 mg/天治疗 24 周后的 HbA1c 和 FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净 5 mg 和 10 mg 治疗组第 24 周 HbA1c 自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06% 和-1.16%,相比之下,安慰剂治疗组为-0.36%;第 24 周 FPG 自基线平 均变化校正值(LOCF)分别为-24.8 mg/dL 和-32.9 mg/dL,而安慰剂治疗组为 2.0 mg/dL。第 24 周餐后 2 小时血糖水平自基线平均变化校正值(LOCF)分别为 47.2 mg/dL 和-54.1 mg/dL,安慰剂治疗组平均升高 3.00 mg/dL;第 24 周体重自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.44 kg 和-2.33 kg,而安慰剂治疗组为-0.23 kg;血糖控制达标率分别为 45.7% 和 52.5%,安慰剂治疗组为 20.3%。联合二甲双胍治疗 在全球的达格列净联合二甲双胍治疗的试验中,共 546 例 2 型糖尿病未完全控制(HbA1c ≥ 7% 且 ≤ 10%)患者入组 1 项为期 24 周、安慰剂对照研究,以评价达格列净与二甲双胍联合治疗的情况。接受二甲双胍剂量 ≥ 1500 mg/天的患者在完成为期 2 周、单盲、安慰剂导入期后随机分配治疗。导入期之后,除当前剂量的二甲双胍外,合格患者将随机接受达格列净 5 mg、达格列净 10 mg 或安慰剂。
作为二甲双胍的添加治疗,与安慰剂相比,达格列净 10 mg 治疗第 24 周,HbA1c 和 FPG 得到有统计学显著意义的改善,体重出现有统计学显著意义的下降(见表 7)。达格列净 5 mg 和 10 mg + 二甲双胍治疗后,收缩压相对基线的平均变化与安慰剂 + 二甲双胍组的差异具有统计学显著意义(2 种剂量的 p 值均小于 0.05), 分别为-4.5 mmHg 和-5.3 mmHg。
e 与安慰剂 + 二甲双胍比 p 值< 0.05
在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗 3 期临床研究,研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗相似。共 444 名受试者随机接受治疗,其中,382 名受试者是中国人。在亚洲患者中,与对照组相比,达格列净 5 mg/天和 10 mg/天组的患者接受治疗 24 周后,HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制达标率及体重均有显著改善(表 8)。另外,第 24 周时,达格列净 + 二甲双胍组的收缩压减少(-2.5 至-4.1 mmHg)而安慰剂 + 二甲双胍组的收缩压增加( + 1.8 mmHg)。
在中国队列中,与对照组相比,达格列净 5 mg/天和 10 mg/天组患者接受治疗 24 周后,HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、体重和收缩压发生显著改善。
联合胰岛素治疗
在全球开展的联合胰岛素治疗试验是一项为期 24 周、安慰剂对照研究,以评价达格列净作为胰岛素添加药物的疗效。共 808 例血糖未完全控制(HbA1c ≥ 7.5% 且 ≤ 10.5%)的 2 型糖尿病患者随机入组。对于入组研究前已经接受稳定胰岛素治疗方案(每天平均注射至少 30IU 胰岛素至少治疗 8 周),并且最多接受 2 种其它口服抗糖尿病药物(OAD,包括二甲双胍)治疗的患者,在完成 2 周导入期后,在其目前使用的胰岛素和其他 OAD(如果有)上,分别接受达格列净 5 mg、10 mg 或安慰剂作为添加治疗药物治疗。按照患者有或无 OAD 治疗背景进行分层。治疗期间,仅允许未达到降血糖目标的患者可以增加或减少胰岛素剂量。治疗期间不得调整盲态研究药物或 OAD 的剂量,除外在停止胰岛素治疗后因担心低血糖事件而对 OAD 减量。 本研究中,50% 患者在基线时接受胰岛素单药治疗,另外 50% 接受一种或 2 种 OAD 加胰岛素治疗。第 24 周,与安慰剂 + 胰岛素(不加或最多加 2 种 OAD)联合治疗组相比,达格列净 10 mg 联合治疗组可使 HbA1c 显著改善,胰岛素平均剂量显著减少,体重显著下降(表 9);无论在胰岛素单用的受试者,还是胰岛素 + OAD 联合治疗的受试者中,达格列净在 HbA1c 的疗效相似。与安慰剂 + 胰岛素相比,达格列净 10 mg + 胰岛素治疗后,收缩压相对基线的平均变化具有显著统计学意义(p<0.05),为-3.0 mmHg。与安慰剂 + 胰岛素联合治疗组相比,达格列净 5 mg(-5.7IU,相对安慰剂差异)与 10 mg(-6.2IU,相对安慰剂差异)每日一次导致胰岛素平均日剂量具有统计学显著意义的下降(2 种剂量的 p<0.0001),且达格列净 10 mg 治疗组(19.6%)降低其胰岛素剂量的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组(11.0%)。
在亚洲也进行了达格列净联合胰岛素治疗的 3 期临床研究,研究设计与全球开展的联合胰岛素治疗相似。共 272 名受试者随机接受对其目前剂量胰岛素和其他 OAD(适用时)的达格列净 10 mg 或安慰剂联合治疗,其中 217 名受试者为中国人。在亚洲患者人群中,与对照组相比,治疗 24 周的达格列净 10 mg/日组患者的 HbA1c、空腹血糖、血糖控制达标率和体重得到显著改善(表 10)。达格列净 10 mg + 胰岛素组治疗后,收缩压相对基线的平均变化与安慰剂 + 胰岛素组的差异为-5.1 mmHg(95%CI:-8.0,-2.1),具有显著统计学意义。
表 10:亚洲人群达格列净联合胰岛素治疗安慰剂对照研究的第 24 周治疗结果(LOCFa)
在中国队列中,与对照组相比,达格列净 10 mg/天组患者接受治疗 24 周后,HbA1c、空腹血糖、血糖控制达标率、体重和收缩压均发生显著改善。亚洲患者及中国队列研究的有效性和安全性结果与在全球开展的达格列净单药治疗研究、达格列净联合二甲双胍治疗研究和达格列净联合胰岛素治疗研究结果相似,且与达格列净研发项目中所有临床研究中得出的达格列净的总体产品特性一致。各治疗组之间出现不良事件的受试者比例相似。在中国队列中达格列净是安全的且耐受性良好。
2 型糖尿病患者的心血管结局研究
达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE 研究)是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。所有的患者均为 2 型糖尿病患者,伴有已确诊的心血管疾病或至少两种心血管风险因素(男性年龄 ≥ 55 岁,女性年龄 ≥ 60 岁,伴有一种或多种以下情况:血脂异常、高血压或目前吸烟)。研究者可根据判断自行进行调整抗糖尿病和动脉硬化症的合并治疗,以确保参与者能够按照这些疾病的标准疗法接受治疗。 17160 例随机患者中,6974 例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病,10186 例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有 8582 例患者随机分配至达格列净 10 mg 组,8578 例患者随机分配至安慰剂治疗组,患者中位随访时间为 4.2 年。其中,中国入组 215 例患者,中位随访时间为 3.1 年。
大约 80% 的试验人群为白人,4% 为黑人或非裔美国人,13% 为亚洲人。平均年龄为 64 岁,约 63% 为男性。 糖尿病病程平均为 11.9 年;22.4% 患者的糖尿病病程少于 5 年。平均 eGFR 为 85.2 mL/min/1.73 m2 。 基 线 时 , 23.5 % 的 患 者 存 在 微 量 白 蛋 白 尿(30 mg/g ≤ UACR ≤ 300 mg/g)和 6.8% 的患者存在大量白蛋白尿(UACR > 300 mg/g)。平均 HbA1c 为 8.3%,平均 BMI 为 32.1 kg/m2。基线时,10%患者具有心衰病史。大多数患者(98.1%)在基线时使用一种或多种糖尿病药物。82.0%的患者接受二甲双胍治疗、40.9%接受胰岛素治疗、42.7%接受磺脲类药物治疗、16.8%接受 DPP4 抑制剂治疗、4.4%接受 GLP-1 受体激动剂治疗。大约 81.3%的患者接受血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗、75.0%接受他汀类药物治疗、61.1%接受抗血小板治疗、55.5%接受乙酰水杨酸治疗、52.6%接受β受体阻滞剂治疗、34.9%接受钙通道阻滞剂治疗、22.0%接受噻嗪类利尿剂治疗、10.5%接受髓袢利尿剂治疗。主要终点是第一次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中中风( MACE)复合终点事件的时间,以及首次发生因心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的时间。次要终点是肾脏复合终点和全因死亡率。
采用 Cox 比例风险模型对心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中[MACE]的复合终点进行非劣效性检验,预先规定的风险比(HR)的非劣效界值是 1.3 ;如果非劣效性被确证,则对两个主要终点的优效性进行检验:即因心衰住院或心血管死亡的复合终点,以及 MACE 的复合终点。 两个治疗组中 MACE 发生率相似: 达格列净组 2.3 起 MACE 事件/100-患者年,而安慰剂组每 2.46 起 MACE 事件/100-患者年。与安慰剂相比,与达格列净相关的 MACE 风险比预估值为 0.93,置信区间为 95.38%(0.84,1.03)。该置信区间的上限 1.03 排除了大于 1.3 的风险界值。
达格列净在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要复合终点发生率方面也优于安慰剂(HR 0.83 [95% CI 0.73,0.95]。该治疗效果是由于随机接受达格列净的受试者因心衰而住院的风险显著降低(HR 0.73 [95% CI 0.61, 0.88] )引起的,而心血管死亡的风险没有变化(图 2,图 3 和表 11)。
中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者用药
在中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估了达格列净。 患有 2 型糖尿病且 eGFR 在 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2 之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期 24 周、双盲、安慰剂对照的临床研究(NCT02413398)。患者随机分入达格列净 10 mg 或安慰剂组,每日口服一次。在第 24 周时,与安慰剂相比,达格列净在统计学上显著降低了 HbA1c(表 12)。
表 12:安慰剂对照研究达格列净治疗 2 型糖尿病伴肾功能不全(eGFR 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2)患者的第 24 周结果
射血分数减低的心力衰竭
达格列净预防心力衰竭不良结局研究(DAPA-HF,NCT03036124)是一项在射血分数降低的心力衰竭(左心室射血分数[LVEF] ≤ 40%)患者(纽约心脏协会[NYHA]心功能分级 II-IV 级)中实施的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,以确定达格列净相比安慰剂添加至基础标准治疗在 CV 死亡和因心力衰竭 住院发生率方面的疗效。
在 4744 例患者中,2373 例患者随机接受达格列净 10 mg 治疗,2371 例患者随机接受安慰剂治疗,中位随访时间为 18 个月。研究人群的平均年龄为 66 岁,其中 77% 为男性,70% 为白人,5% 为黑人或非裔美国人,24% 为亚洲人。中国队列纳入了 237 例随机受试者,中位随访时间为 13.8 个月。基线时,67.5% 的患者分类为 NYHA II 级,31.6% 的患者分类为 NYHA III 级,0.9% 的患者分类为 NYHAIV 级,LVEF 中位值为 32%。在各治疗组中,42% 的患者具有 2 型糖尿病史,并且各组另有 3% 的患者是依据入组和随机化时 HbA1c ≥ 6.5% 而归类为 2 型糖尿病患者。基线时,94% 的患者接受了 ACEi、ARB 或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 (ARNI,包括沙库巴曲/缬沙坦 11%)治疗,96% 的患者接受了β-阻滞剂治疗,71% 的患者接受了盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)治疗,93% 的患者接受了利尿剂治疗,26% 的患者使用了植入性装置。
达格列净降低了 CV 死亡、心衰住院或心衰急诊就诊的主要复合终点的发生率(HR0.74[95% CI 0.65,0.85];p<0.0001)。主要复合终点的所有三个组分分别对治疗效果作出了贡献。达格列净和安慰剂两条事件曲线在早期分开,并在研究期间继续分离(表 13、图 4A、图 4B 和图 4C)。
表 13:DAPA-HF 研究中主要复合终点、及其组分和全因死亡*的治疗作用评估
药理毒理药理作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表达于近端肾小管中,是负责肾小管滤过
的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂,通过抑制SGLT2,
减少滤过葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的肾阈值,从而增加尿糖排泄。
毒理研究
遗传毒性
达格列净Ames试验结果为阴性;达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的
体外染色体畸变试验中结果为阳性;在大鼠体内微核或DNA修复的试验中,达格
列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下,结果为阴性。
生殖毒性
达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下,
对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床
最大剂量10mg的1441倍),未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床
最大剂量10mg的2344倍),胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。
在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发
育毒性。
在大鼠围产期毒性试验中,母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列
净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别
是人临床剂量的1415和137倍),成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。
在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下,幼仔可见剂量相关的体重降低。
在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下,未见对发育终点的不良反应。
达格列净可通过大鼠乳汁分泌,浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中,雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、
40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天,雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和
10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算,小鼠最高给药剂
量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性),大鼠约为131倍(雄性)和
186倍(雌性)。
储藏密闭,不超过30℃保存。