产品介绍本品是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:
治疗侵袭性曲霉病;
治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌);
治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染;
本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
用法用量成人用药
口服给药,首次给药时第一天应给予负荷剂量,以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高(96%),所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。
详细剂量见下表:(见说明书)
序贯疗法(见说明书)
静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗,此时口服给药无需给予负荷剂量,因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下:
注:*口服维持剂量:体重≥40kg者,每12小时1次,每次200mg;体重<40kg的成年患者,每12小时1次,每次100mg。
疗程
疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。
剂量调整
在使用本品治疗过程中,医生应当严密监测其潜在的不良反应,并根据患者具体情况及时调整药物方案,参见【不良反应】和【注意事项】。
口服给药:如果患者治疗反应欠佳,口服给药的维持剂量可以增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次,每次150mg。
如果患者不能耐受上述较高的剂量,口服给药的维持剂量可以每次减50mg,逐渐减到每日2次,每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次,每次100mg)。
禁忌本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。 动物实验显示本品有生殖毒性(参见临床安全性资料),但对人体的潜在危险性尚未确定。 伏立康唑不宜用于孕妇,除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。 育龄期妇女 育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。 哺乳期妇女 尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊,否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。
儿童用药伏立康唑在12岁一下儿童的安全性和有效性尚未建立。 在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例,分别给予伏立康唑的维持剂量,即每12小时1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治疗有效。 在研究中,对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。
老年用药在多剂量给药的治疗研究中,≥65岁的患者占9.2%,≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示,老年男性的总暴露量(AUC)和血药峰浓度(Cmax)较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析,结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后,老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是,总的安全性老年人与年轻人相仿,因此无需调整剂量。
药物相互作用除非特别注明,药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法,每次口服200mg,每日二次,直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响,伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述:禁止合用;合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测;最后是无明显药代动力学相互作用,但可能对临床治疗有益。其它药物对伏立康唑的影响伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。利福平(CYP450诱导剂):与利福平(每日一次,每次600mg)合用,伏立康唑的Cmax(血药峰浓度)和AUCτ(给药间期的药时曲线下面积)分别降低93%和96%。因此禁止本品与利福平合用(参见[禁忌])。卡马西平和苯巴比妥(潜在的CYP450强效诱导剂):尽管未经研究,卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度,因此禁止本品与这两种药物合用(参见[禁忌症])。西咪替丁(非特异性的CYP450抑制剂,并可增高胃酸的PH值):与西咪替丁(每日2次,每次400mg)合用时,伏立康唑的Cmax和AUCτ分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。雷尼替丁(增高胃酸PH值):雷尼替丁(每日二次,每次150mg)对伏立康唑的Cmax和AUCτ无显著影响。大环内酯类抗生素:红霉素(CYP3A4抑制剂,每日二次,每次1g)和阿奇霉素(每日一次,每次500mg)对伏立康唑的Cmax和AUCτ无显著影响。伏立康唑对其他药物的影响伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP45O同工酶代谢的药物血药浓度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁(CYP3A4底物):尽管未经研究,伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高,从而导致Q-T间期延长,并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速(参见[禁忌症])。西罗莫司(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时西罗莫司(单剂2g)的Cmax和AUCτ分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用(参见[禁忌症])。麦角生物碱(CYP3A4底物):虽然未
药理毒理作用机理 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。 动物实验发现,伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中,最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性,并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是唑类抗真菌药的特点。 微生物学 临床试验表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉;念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈,参见后面的临床经验部分)。 其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属,包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。 体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。 体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不清楚。 治疗前应采集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应据此调整用药方案。 已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是,最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败,在对其他唑类药物耐药菌株所致的感染中,也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性,很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚待确立。 耐药性 关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。 临床前安全性资料 重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。 生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,大鼠妊娠时间延长,分娩时间延长,引起难产导致母鼠死亡,围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,其中包括降低雌二醇的水平。 在赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)的临床前资料中,重复给药的毒性研究表明,SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。既然在豚鼠最大化实验(GMPT)中得到阳性结果,处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明赋形剂SBECD对人类没有特殊的危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂,有证据表明其对啮齿类动物有致癌性,所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果,静脉制剂的疗程不应超过6个月。 临床经验 在本节中,临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效。 曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效 体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。在一项开放、随机、多中心的研究中,比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益,疗程为12周。治疗组和对照组的总有效率分别为53%和31%(基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常)。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外,伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势,这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。 这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究的结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者,包括移植物抗宿主病,特别是颅内感染(通常死亡率为100%)患者,经本品治疗后获得了良好效果。 本项研究包括了伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。 严重的难治性念珠菌感染 本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病),这些患者以前已经过抗真菌治疗,特别是氟康唑,但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例(15例治愈,9例好转)。对氟康唑耐药的非白念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好转)感染治疗有效。有限的药敏资料也支持了临床疗效。 足放线病菌属和镰刀菌属感染 伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效: 足放线病菌属:伏立康唑治疗组中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者16例(6例治愈,10例好转);7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效(均为好转)。此外,3例混合(1种以上病原菌,其中包括足放线病菌属)感染者中1例治疗有效。 镰刀菌属:伏立康唑治疗组17例患者,7例有效(3例治愈,4例好转)。这7例患者中,3例为眼感染,1例为窦感染,3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染,其中2例治疗有效。 上述罕见病原菌感染中,大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。 疗程 临床试验中,561例患者伏立康唑的疗程超过12周,136例超过6个月。 儿科用药经验 用伏立康唑治疗61例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者,年龄为9个月到15岁,其中2-12岁者34例,12-15岁者20例。 大多数(57/61)患儿曾应用过其他抗真菌药物,但均失败。在治疗性研究中包括了5例12-15岁的患儿,其余患儿则在同情性用药中接受了伏立康唑治疗。这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血(27例)和慢性肉芽肿病(14例)。真菌感染中以曲霉病最为常见(43/61;70%)。
储藏密封。