作者：唐浩 北京积水潭医院

骨关节炎（OA）是一种多因素病因的关节疾病，影响到所有关节组织，特别是关节软骨（AC），其机械性能逐渐受到侵蚀和丧失。它是一种与衰老相关的慢性疾病，在受影响的关节中表现出低度炎症，导致慢性疼痛以及身体和功能丧失。事实上，它是最常见和致残的风湿性疾病，在65岁以上人群中的患病率为33%。目前的治疗可以缓解疾病的一些症状，如疼痛，但不会改变疾病的自然进程。纯粹机械性组织损伤的病理机制与炎症和增殖性质的生物过程共存。导致OA发生和进展的致病因素可分为三大轴：生物力学改变、局部低度慢性炎症和肥胖/代谢综合征轴。然而，OA的病理生理学尚不清楚，临床前和临床研究非常活跃，以提高我们对疾病发病和进展的认识。
人们使用了从啮齿动物到大型动物的各种动物模型，试图模拟人类疾病并研究其发病机制。内侧半月板手术失稳（DMM）诱导的OA小鼠模型恰当地反映了人类OA的特征，是最常用的方法。尽管长骨的生长板（GP）不骨化，但小鼠的骨骼生长仍然结束，这阻碍了骨骺与干骺端的融合。啮齿动物的这一特殊特征构成了这些关节与人类关节的本质区别。然而，这一明显微小的解剖特征是否会在某种程度上对OA啮齿动物模型中的一些观察结果提出质疑，目前尚不清楚。事实上，使用小鼠模型进行的研究中，约有80%在人体中不可复制。尽管GP在人体成人关节中消失，但由于该实验模型在OA病理生理学研究中的广泛应用，其在小鼠中的特殊存在是一个需要进一步研究的相关事实。
肢体骨形成是通过软骨内骨化来实现的。在GP中，软骨细胞在分化时顺序排列。这一过程由几个同步信号通路介导，包括Wnt和Notch信号、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子和刺猬（Hh）-甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）轴。在软骨内骨化过程中，Hh途径与协调软骨细胞肥大特别相关。印度刺猬（Ihh）和PTHrP在时间和空间上相互协调，刺激软骨细胞的增殖并延迟其分化，从而防止过早肥大并确保一定的骨生长。此外，Ihh介导的信号激活胶质瘤相关癌基因（GLI）转录因子，诱导Runx2的表达，促进软骨细胞肥大。因此，依赖Ihh和PTHrP作用之间的负反馈，GP软骨细胞群的增殖和肥大之间存在平衡。
初级纤毛是一种从细胞投射出来的机械感非运动结构，在多种细胞外信号的转导中起着至关重要的作用。软骨细胞在增殖区分裂后，产生的细胞的纤毛定向，细胞极化。然后，通过连续的旋转运动，GP中的软骨细胞平行于骨的纵轴排列并堆积成柱。影响纤毛发生或锚定在其结构上的蛋白功能的突变，导致一组称为纤毛病的病症，其中许多包括骨骼表型。埃利斯-凡-克雷维德（EvC）综合征是一种纤毛病，其特征是身材不成比例的矮小、四肢短小、胸部狭窄和轴后多指，以及其他特征。EvC和EVC2的功能缺失突变导致了EvC综合征。EVC和EVC2蛋白产物定位于初级纤毛的底部，并调节Hh信号转导。
以前已经证明，Evc缺失导致的Hh信号中断会改变小鼠的骨骼发育。Evc–/–胚胎在GP中显示较短的增殖和肥大软骨细胞区域，总的来说，骨骼较短。此外，Evc–/–小鼠在出生后第16天（P16）表现出异常的胫骨形状和紊乱的骨骺软骨细胞。骨发育过程中软骨细胞上的生物力学力改变也会导致GP功能不准确和骨生长缺陷。在新生小鼠中，由于偏瘫导致的机械关节负荷减少会导致软骨细胞柱的紊乱
以前已经证明，Evc缺失导致的Hh信号中断会改变小鼠的骨骼发育。Evc–/–胚胎在GP中显示较短的增殖和肥大软骨细胞区域，总的来说，骨骼较短。此外，Evc–/–小鼠在出生后第16天（P16）表现出异常的胫骨形状和紊乱的骨骺软骨细胞26。骨发育过程中软骨细胞上的生物力学力改变也会导致GP功能不准确和骨生长缺陷。在新生小鼠中，偏瘫导致的机械关节负荷减少会导致GP中软骨细胞柱的紊乱和胫骨长度的缩短。同样，6周龄大鼠模拟卸载状态的关节固定会缩短胫骨GP的长度，导致骨生长异常。在另一种方法中，在先天性脊柱骨骺发育不良小鼠模型中，这导致肩部的机械负荷增加，描述了肱骨中GP软骨细胞柱组织的丢失。
由于透明软骨中的软骨细胞具有机械传感器，其环境压力的变化会影响细胞之间以及与细胞外基质（ECM）之间的相互作用。
我们旨在研究实验性OA的诱导是否会干扰成年小鼠的GP组织。此外，我们想评估GP改变是否会对AC损伤产生进一步的有害影响。出于后一目的，我们将OA的膝关节失稳模型诱导至三苯氧胺（TAM）诱导的Evc敲除小鼠，已知其改变了GP软骨细胞组织。