2025年10月,聚乙二醇干扰素α-2b注射液(派格宾)联合核苷(酸)类药物用于成人慢性乙型肝炎(CHB)患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持续清除的新适应症正式获批,成为全球首个以临床治愈为治疗终点的药物。这标志着“临床治愈”从长期追逐的研究目标,开始成为有获批药物支撑、可以走进临床的治疗选择。

回到许多患者最关心的问题:能实现乙肝临床治愈的药物,究竟有哪些?

先说清楚,什么是“临床治愈”

根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》,慢性乙肝临床治愈的判定标准为:停止治疗后HBsAg持续阴性,伴或不伴乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)出现,乙肝病毒(HBV)DNA低于最低检测下限,肝脏生物化学指标正常。

简单来说,就是停用所有药物治疗后,HBsAg持续清除且HBV DNA检测不到。此时疾病可由机体自身免疫系统控制。获得临床治愈的患者,后续发展为肝硬化、肝癌的风险会显著降低——这也是它被视为慢乙肝理想治疗目标的原因。

这份“理想”的分量,与我国的肝癌负担直接相关:乙型肝炎病毒感染是我国肝细胞癌主要的病因,未获有效控制的慢性乙肝可能沿“肝炎—肝硬化—肝癌”的路径逐步进展。因此,追求临床治愈的意义不止于停药,更在于把防肝癌的起点大幅前移——在病毒尚可控制、肝脏病变尚轻的阶段,主动把远期风险降下来。

两类主流药物,通向不同的治疗终点

目前慢性乙肝临床治疗的主要药物为核苷(酸)类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)【1】,两者的能力边界差异明显。

主要慢性乙肝临床治疗药物

NAs能够有效抑制HBV复制,是临床广泛应用的基础药物,但在实现临床治愈上存在几处短板:

1. 单药治疗的HBsAg清除率不足1%【1】,绝大多数患者无法借此达到临床治愈标准;

2. 停药后病毒学复发率较高,患者往往需要长期服药;

3. 即便长期规范用药,远期肝癌风险也并未完全消除。

因此,临床治愈需要更有效的方案,市面上已有的乙肝治疗药物中,PegIFNα-2b兼具“高效抑制病毒复制+安全持久激活免疫”的双重作用。

1. 从病毒层面,可通过直接抗病毒作用,抑制乙肝病毒生命周期的全过程,降低HBV DNA、HBeAg、HBsAg及HBV RNA水平,抑制cccDNA的转录活性,介导部分 cccDNA 降解,间接降低肝脏内 cccDNA 水平,从源头抑制病毒复制【2】;

2. 从免疫层面,它能够安全且持久地激活机体先天免疫和适应性免疫,改善乙肝病毒特异性T细胞功能衰竭状态,增强机体对受感染肝细胞的识别与清除能力,进而维持对乙肝病毒感染的长期免疫控制【2】。

从31.4%到1万例:数据给出的答案

转机出现在近年。派格宾的III期临床研究是全球首个以慢乙肝临床治愈为主要目标的确证性注册临床研究。研究结果显示,基线HBsAg<1500 IU/mL的核苷经治患者,接受聚乙二醇干扰素α-2b联合替诺福韦(TDF)治疗并停药24周后,临床治愈率达到31.4%【3】。更关键的是停药后的持久性——在130周延长随访中,核苷经治患者的临床治愈维持率超过85%,初治患者更是达到100%【4】。

真实的数据同样在支撑这条路径。“中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目”自2018年启动以来,全国400家医院、3000余名医务人员参与,入组患者超过3万例,已有1万余例患者实现HBsAg清除,且治愈后远期疗效稳定、维持持久应答率高。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》也据此推荐:符合条件的核苷经治患者,可加用聚乙二醇干扰素α追求临床治愈【5】。

来源:《中国慢性乙型肝炎功能性(临床)治愈临床实践专家共识》

大量临床循证研究充分也证实了聚乙二醇干扰素α-2b的长期安全性与疗效价值:采用聚乙二醇干扰素α-2b治疗的慢乙肝患者,18个月的累积肝癌发生率仅为0.03%;随访5 年、10年的累积肝癌发生风险均不足 1%【6-9】。由中国肝炎防治基金会支持的“绿洲”前瞻性真实世界研究两年期阶段性分析显示,与核苷(酸)类似物单药组相比,聚乙二醇干扰素α治疗组18个月内的肝癌发生风险降低约85%【10】。

“三优人群”:让更多患者走上治愈阶梯

2025年10月发布的《中国慢性乙型肝炎功能性(临床)治愈临床实践专家共识》,提出了“三优人群”的阶梯式转化策略【5】。共识将患者划分为三类人群:基线HBsAg<500 IU/mL的“优选群体”;基线HBsAg处于500～1500 IU/mL或具备特殊免疫优势(如产后女性)的“优势群体”;以及尚未达到上述标准的“优培(路上)群体”。

这套阶梯式转化策略的核心逻辑在于:通过持续的抗病毒治疗逐步降低HBsAg水平,争取将“优培”群体转化为“优势”乃至“优选”群体。在这个转化过程中,聚乙二醇干扰素α在降低HBsAg方面发挥着重要作用。随着筛选与转化策略的成熟,能进入临床治愈路径的患者范围,正在从少数“幸运者”扩展到更广泛的人群。

组合方案,是更远的方向

由于cccDNA和整合HBV难以被彻底清除,特宝生物认为单药治疗实现高水平临床治愈的难度较大,多机制药物组合的优化方案才是主要方向——高效抑制病毒复制、快速降低表面抗原、安全持久激活免疫,三者缺一不可。停药之后,机体能否在较低病毒负荷下建立有效、持久的免疫控制,才是临床治愈真正成立的条件。

特宝生物在慢乙肝临床治愈3条关键路径的管线布局

从长期抑制病毒复制,到追求HBsAg清除,再到预防远期肝癌,慢性乙肝治疗的目标正在发生深刻变化。可以确定的是,临床治愈已经从研究层面的可能性,变成了有药物、有路径、有真实世界数据支撑的治疗选择。