作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

主要目的是评估因激素受体阳性(HR)而继发脑或软脑膜转移(LM)的患者在接受阿贝伐单抗治疗时的颅内客观缓解率(iORR)⁺转移性乳腺癌(MBC)。次要目标评估颅外反应、阿贝伐单抗药代动力学、脑转移组织暴露和安全性。

该研究未达到其主要终点。在严重预处理心率的患者中，Abemaciclib与24%的iCBR相关+，HER2−MBC。Abemaciclib在脑转移组织中达到治疗浓度，远远超过抑制CDK4和CDK6所需的浓度。进一步的研究是必要的，包括评估新的基于abemaciclib的组合。

临床数据表明abemaciclib是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂，被批准用于治疗激素受体阳性(HR+)，HER2−转移性乳腺癌(MBC)，穿透血脑屏障，导致脑脊液(CSF)和血浆中的浓度相当。鉴于乳腺癌是中枢神经系统(CNS)转移的第二大原因，包括脑转移和软脑膜转移(LM)，本II期研究评估了abemaciclib作为单一疗法以及与内分泌疗法联合用于HR继发脑转移或LM患者的活性和安全性+MBC。虽然这项研究没有达到确认颅内客观缓解率的主要终点，但有证据表明HR患者的临床获益+，HER2−MBC。此外，药代动力学结果表明，在脑转移瘤和CSF中存在相关浓度的abemaciclib及其活性代谢物。在LM患者中，与既往对照组相比，abemaciclib治疗与疾病控制和总生存期长于预期相关。鉴于中枢神经系统受累的MBC患者的治疗挑战，这些结果支持进一步的评估，包括测试新的基于abemaciclib的组合。

脑转移瘤(BM)是成人最常见的颅内恶性肿瘤.乳腺癌是转移到中枢神经系统(CNS)的第二大原因，包括脑和软脑膜.转移性乳腺癌(MBC)患者颅内复发增加的证据可能是因为颅外疾病的全身治疗得到改善，导致生存期延长和颅内疾病检出率升高.CNS复发后的预后因亚型和受累情况而异，软脑膜转移(LM)患者的估计中位生存期为4个月，主要为实质性颅内疾病的患者的中位生存期为3.4至25.0个月，这取决于分级预后评估评分.

目前脑实质转移瘤的标准治疗包括手术切除、立体定向放射外科(SRS)和/或全脑放射治疗.虽然这些局部疗法减轻了神经症状，但它们可能导致神经认知缺陷，并使颅外疾病得不到治疗.系统疗法在治疗乳腺癌脑转移中的作用越来越重要。有一些证据表明HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂对HER2患者的治疗有益+乳腺癌.虽然一些抗癌药物已经显示出有希望的颅外结果，但它们穿过血脑屏障(BBB)并将治疗效果传递到中枢神经系统的能力存在挑战。许多药物可以穿透破裂的血液肿瘤屏障，但更均匀地穿透完整的血脑屏障可能会延迟耐药性并防止新的脑转移.

Abemaciclib是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4和CDK6抑制剂，已被证明对激素受体阳性(HR+)，HER2−MBC联合内分泌治疗和作为用化疗预处理的患者的单一疗法.在啮齿类动物中，abemaciclib在原位U87MG颅内胶质母细胞瘤异种移植模型.在一项I期研究中，abemaciclib在胶质母细胞瘤.总之，临床前和临床证据表明，abemaciclib可能在HR引起的脑转移中具有活性+MBC。

这项非对照、多队列研究评估了HR继发脑转移患者的颅内abemaciclib活性+MBC。虽然该研究未达到其主要终点iORR，但abemaciclib在重度预处理HR中显示出抗肿瘤活性+，HER2−iCBR为24%的MBC患者，19% HR患者的脑转移灶体积缩小≥20%+，HER2−MBC，相对于基线。

有明显的证据表明abemaciclib及其代谢物穿过了血脑屏障。未结合的脑转移组织和未结合的血浆浓度之间的比率平均约为6倍，远远超过大鼠中报道的比率(0.1)，尽管两个物种中的实际暴露水平至少比大鼠高5倍在试管内CDK4集成电路.这些临床结果与临床前发现一致abemaciclib穿过BBB并达到预期产生CDK4和CDK6抑制和细胞周期停滞的未结合水平。达到的稳态血浆和脑脊液暴露与异种移植模型中RB蛋白减少和DNA拓扑异构酶IIαG1阻滞相关的结果一致.

尽管该研究未达到其主要终点iORR，但在重度预处理的心率中，abemaciclib与24%的iCBR相关+，HER2−继发性脑转移的MBC患者。据我们所知，这项研究首次证明了在MBC脑转移瘤患者的脑转移瘤和CSF中，abemaciclib及其活性代谢物的药理学相关浓度。此外，在LM患者的探索性队列中，与历史对照组相比，abemaciclib治疗与疾病控制和比预期更长的OS相关。鉴于中枢神经系统受累的MBC患者的治疗挑战，这些结果表明进一步的评估，包括测试新的基于abemaciclib的组合，是有保证的。