作者：朱瑶 北京积水潭医院

大量流行病学数据表明，肥胖与OA发生的可能性增加有关。尽管一些研究表明，高脂肪饮食会增加OA发展和炎症的风险，但其机制尚未阐明。在本研究中，使用肥胖和OA的相关小鼠模型，我们表明：（1）HFD增加创伤后OA小鼠模型中OA的进展速度，（2）HFD的代谢作用部分由促炎巨噬细胞的滑膜浸润驱动，（3）使用氯膦酸盐脂质体耗尽巨噬细胞可能部分挽救与肥胖相关的创伤后骨性关节炎，通过RvD1干预消炎可以减弱HFD对OA的影响。
在我们的实验中，与对照饮食10只的年龄匹配小鼠相比，单用HFD方案（45%千卡脂肪）的C57BL/6J小鼠没有显示出任何显著的Mankin评分变化 kcal%脂肪。这些发现与最近的一项研究相一致，该研究表明，饮食诱导的代谢功能障碍本身并不会导致小鼠关节软骨恶化。在存在其他触发因素（如创伤后OA）的情况下，我们观察到HFD组软骨损伤的显著变化和Mankin评分的增加。与此类似，Wu等人表明，在内侧半月板失稳后，高脂肪饮食加速了OA的进展。同样，Datta等人和Louer等人表明，除了体重增加和新陈代谢变化外，HFD还促进了小鼠OA的加速进展。综上所述，这些结果表明，高脂肪饮食对OA的加速起到了促进作用。
先前的报告显示，OA滑膜组织中浸润的免疫细胞包括巨噬细胞、T细胞，在较小程度上包括肥大细胞和B细胞。在本研究中，我们观察到HFD通过诱导严重的滑膜组织结构紊乱，以及在创伤后OA存在和不存在的情况下巨噬细胞的浸润，加重了OA滑膜炎。值得注意的是，尽管HFD本身并没有明显导致软骨损伤，但它会导致滑膜炎的改变。这些数据与先前公布的结果一致，可能表明HFD引起的滑膜炎症加重不是软骨病理变化引起的继发事件，脂肪组织中巨噬细胞的百分比可能高达所有脂肪组织细胞的50%，而瘦人中巨噬细胞约占细胞的5%。重要的是，这些巨噬细胞在肥胖期间表现出独特的炎症表型。我们的研究结果表明，膝关节周围的滑膜和脂肪组织可以缓解巨噬细胞极化的相同模式，从而导致肥胖患者的促炎状态。然而，在这项研究中，我们无法确定这些巨噬细胞的来源。尽管人们认为脂肪组织巨噬细胞的积聚是由肥胖诱导炎症条件下的单核细胞迁移引起的，但组织中的巨噬细胞能够自我更新并在局部增殖。此外，最近的一项研究表明，巨噬细胞的局部增殖和迁移是肥胖发展过程中脂肪组织巨噬细胞浸润的原因。因此，巨噬细胞的本地增殖和迁移可能有助于肥胖相关OA发展过程中滑膜巨噬细胞的积聚。
接下来，我们测试了调节免疫细胞的内稳态是否对肥胖诱导的OA有好处。RvD1主要表达在中性粒细胞和巨噬细胞上，中性粒细胞是DHA的衍生物，通过脂氧合酶（LOX）或阿司匹林触发的环氧合酶-2（COX-2）途径表达，具有强大的抗炎和促分解特性。以前的研究表明，RvD1可以调节巨噬细胞极化，通过两个G蛋白偶联受体ALX/FPR2和GPR32将促炎症M1型巨噬细胞的基因调控模式转换为促分辨率M2型巨噬细胞。在我们的研究中，RvD1治疗将巨噬细胞从MHCⅡ高表型转变为MHCⅡ低表型，并减少滑膜中CD11b+F4/80+巨噬细胞的数量，从而减少滑膜增厚。除了滑膜变化外，我们还观察到，与未经治疗的小鼠相比，对HFD小鼠进行RvD1关节内治疗显示软骨降解的证据更少。这与之前的研究一致，之前的研究表明，RvD1通过抑制NF-κb/p65、p38/MAPK和JNK1/230抑制了IL-1β诱导的OA软骨细胞体外分解代谢。存在许多不同的信号分子，它们受RvD1调控，这些候选标记物代表了未来机制研究的一个有趣领域。
总之，肥胖会导致滑膜和脂肪垫组织中促炎巨噬细胞的积聚。由此产生的常驻巨噬细胞群建立了一个促进炎症的环境，从而促进OA的发展和病理。此外，RvD1治疗降低促炎基因表达，增加抗炎基因表达，并最终诱导M2巨噬细胞极化，以减轻肥胖相关OA发展的影响。