作者：周超群 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

每一种这些潜在的毒性反应都已被记录为HCQ。17例患者共发生26例眼部异常。其他不太可能与HCQ毒性相关的事件，如“红眼”或“结膜炎”，没有包括在相关性分析中。血液HCQ、DHCQ和DCQ浓度与眼科不良事件的相关性未接近统计学意义（P值范围为0.19-0.97）。

一些已发表的研究已经解决了HCQ是否存在浓度-效应关系的问题，而这些研究的结果一直是模棱两可的。Tett等人研究了43例接受HCQ治疗6个月的RA患者的血HCQ浓度与几种疗效指标之间的关系。他们发现，没有或轻度（0.5小时）晨僵或类风湿因子阴性的RA患者的HCQ浓度高于疾病更活跃的患者（P0.05）。其他疾病活动的测量和疾病活动的未加权求和评分与血液HCQ浓度无关。测量血清或血浆的研究HCQ浓度不能检测到临床结果和HCQ浓度之间的浓度-效应关系。在我们的研究中，识别效应和药物浓度之间关系的能力被更多的患者所增强，他们相对同质，有相似的背景药物史，并包括代谢物测量。此外，使用3种不同剂量的HCQ产生了广泛范围的血液HCQ和代谢物浓度，这可能增加了我们识别浓度-效应关系的能力。

本研究的主要发现是疗效与血液DHCQ浓度之间存在关系。通过限制我们的相关性分析5和6周，当高原药物浓度达到，当研究是双盲，和剂量反应关系可以证明，我们发现患者的比例达到保卢斯20%的改善标准与DHCQ的血药浓度，DCQ，BDCQ当每个输入作为一个单一的预测变量。当进行逻辑回归时，血液DHCQ浓度单独被确定是一个显著的预测因素。添加其他血药浓度变量并没有改善回归拟合。在血液中DHCQ（r20.370）、DCQ（r20.557）、以及第5周和第6周的BDCQ（r20.123）浓度和亲本HCQ的浓度（所有病例均为P0.002）。需要注意的是，其他浓度变量的删除并不意味着HCQ或其他代谢物的血药浓度可能在一定程度上对HCQ的治疗效果没有贡献。考虑到HCQ和代谢物浓度之间的共线性，这可能仅仅意味着其他活性物种的贡献被血液DHCQ浓度所掩盖。

虽然统计学相关性接近显著性，但药物浓度与抗风湿药物的疗效/毒性之间的相关性程度往往不是很强。萘普生、卡洛芬和布洛芬的血清浓度-反应关系与DHCQ观察到的顺序相同。事实上，在我们的研究中发现的关系，虽然很弱，但只代表了非NSAID抗风湿治疗的第二种血清浓度-反应关系。另一种关系是二甲胺四环素，这种药物被认为是一种有争议的抗风湿治疗药物。虽然已经发现金、硫麦酸钠、HCQ 1467甲氨蝶呤的浓度反应，没有发现这些药物的血清水平反应。许多其他变量，如组织浓度、受体浓度、对药物机制的理解、对环境影响（如活动水平、吸烟、酒精摄入量）、基因组差异、性别和年龄，可能会混淆我们目前的结果。

在早期试验的剂量负荷阶段，HCQ剂量分别为800 mg和1,200 mg的胃肠道副作用发生率较高相关。在第5周和第6周时，胃肠道副作用的发生率与HCQ或其氧化代谢物的血药浓度之间没有关系。然而，在对第1周、第2周和第3周的汇总数据进行的类似分析中，我们发现血液HCQ浓度与第5周和第6周发生胃肠道不良反应的风险增加呈正相关，包括恶心、呕吐和胃肠道刺激。

HCQ及其代谢物的大量分布表明药物在组织中积累了很大程度的积累。第1、2和3周血液中HCQ的浓度与HCQ的大量分布相结合表明，显著的组织积累虽然缓慢。有可能需要药物在组织中有一定的积累才能导致临床症状，包括胃肠道内的症状。这种积累发生时间的增加可能解释了前3周HCQ血药浓度的增加和几周后出现临床效应之间的延迟。这些相关性相对较低，这意味着HCQ单独可能只占整个RA人群中胃肠道毒性事件的一小部分。然而，由于已知胃肠道问题发生在RA患者中，即使是很小的总体影响也可能意味着在一些患者中有非常显著的差异，特别是因为这种情况下的相关性是在相对较少的患者中确定的。这可能是患者在早期出现胃肠道副作用，然后退出或继续接受治疗，并在每日治疗3周后，对HCQ的胃肠道副作用产生耐受性。