作者：马雪原首都医科大学附属北京潞河医院

病例详情：患者男性，64岁，因左侧腹部不适就诊。CT显示胰腺尾部约46 mm的囊性病变；怀疑恶性肿瘤。行PET-CT，显示肿块有FDG 聚集，SUVmax为7.1，未发现淋巴结或远端转移。

增强计算机断层扫描（CT）和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）/CT：A为增强CT水平图像显示胰腺尾部肿瘤，囊性病变直径46 mm（箭头）；B为第一次手术前拍摄的FDG-PET/CT图像：胰尾肿瘤中FDG聚集，SUVmax为7.1；C为第一次手术前拍摄的FDG-PET/CT图像：腹主动脉周围淋巴结中无FDG聚集；D为修订化疗方案前拍摄的FDG-PET/CT图像：腹主动脉旁淋巴结中FDG聚集，SUVmax为3.0

诊断为可切除的胰尾癌。未进行新辅助化疗，患者接受了前期手术，即远端胰腺切除术和D2淋巴结清扫术。术中腹主动脉周围淋巴结取样为阴性。

术后发生了B级胰瘘，经保守引流治疗后痊愈。病理诊断为胰腺浸润性导管癌pT3N2M0 pStageIII（TNM恶性肿瘤分类，UICC第8版）。开始S-1辅助化疗。

术后3个月，血清肿瘤标志物水平分别是：癌胚抗原（CEA）: 5.1 ng/mL（< 5.0 ng/mL），CA19-9: 619 U/mL（< 37 U/mL），DUPAN-2: 1100 U/mL（≤ 150 U/mL）和SPan-1: 160 U/mL（≤ 30 U/mL）。此外，增强CT和FDG-PET/CT显示腹主动脉周围淋巴结局部复发。于是化疗改为“吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇”联合方案。

上述新方案化疗4个周期后，患者所有肿瘤标志物水平均逐渐回到正常范围内。继续化疗5个周期后，CT不再显示局部复发，提示达到完全缓解。化疗总共进行了29个周期，后期的周期中减少了药物剂量。第29个化疗周期后，患者出现突发性头痛和呕吐。CT显示脑转移瘤。MRI发现两个病变：左额叶20 mm病变和左小脑32 mm病变，未见其他部位的转移。患者出现脑高血压症状，行紧急开颅手术。此次手术（从肿瘤切除算起是第二次手术）前1个月检查的肿瘤标志物显示无明显升高。然而，在开颅术当天，CA19-9水平升高（86 U/mL）。相反，SPan-1和CEA水平略有升高（分别为34 U/mL和5.8 ng/mL）。术中脑脊液（CSF）样本显示CEA（89 ng/mL）、CA19-9（1442 U/mL）、DUPAN-2（220 U/mL）和SPan-1（390 U/mL）显著升高。

转移性脑肿瘤完全切除后，神经症状迅速改善，影像学检查未观察到残余。由于得紧急手术干预以解决脑高血压症状，术前未进行FDG-PET/CT检查；然而，术后第7天进行的FDG-PET/CT检查未发现FDG聚集，包括腹主动脉周围淋巴结，怀疑是癌症复发。患者于开颅术后第12天出院，当时无任何并发症。

术后第7天进行的FDG-PET/CT检查未发现FDG聚集，为了抑制局部复发，总共进行了53 Gy的局部放疗。脑和原发肿瘤标本的病理检查结果所示。免疫组化分析显示肿瘤细胞CK7和CK19阳性，S100蛋白阴性，与原发肿瘤相似。此外，转移性脑肿瘤CDX2阳性，Mib-1指数从50%增加到70%。然而，转移性脑肿瘤的其他组织学和免疫组织化学特征与原发肿瘤不同。此外，无其他原发肿瘤，包括胃肠道肿瘤。

与原发的胰腺肿瘤相比，转移性脑肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）有所增加（从6 Muts/Mb到8.7 Muts/Mb），临床意义不明的基因突变增多（从8到15）。此外，在原发肿瘤中发现CDKN2A/B、MTAP和TP53突变，而在转移性脑肿瘤中未发现突变。然而，在原发性和转移性肿瘤中均发现KRAS和BRCA2突变。此外，转移性脑肿瘤中KRAS的变异等位基因频率显著增加。开颅术后第30天，血清CEA降至5.4 ng/dL，CA19-9、CA125、DUPAN-2、SPan-1和弹性蛋白酶1（≤ 300 ng/dL）均在标准范围内。为重新评估脑脊液中的肿瘤标记物并进行细胞学诊断，进行腰椎穿刺。脑脊液中的肿瘤标志物为CEA（< 0.5 ng/mL），CA19-9（< 2.0 U/mL），DUPAN-2（≤ 25 U/mL）和SPan-1（2.5 U/mL）。脑脊液细胞学检查未发现肿瘤细胞。术后六个月，转移性脑肿瘤并没有复发。

讨论：胰腺癌脑转移的诊断与治疗，据报道，胰腺癌脑转移的发生率为0.33–0.6%。因此，在临床实践中，胰腺癌常规随访期间很少进行脑部CT和MRI检查。肿瘤标记物升高是判断复发的有力指标；然而，在本病例中，直到患者出现颅内压升高的症状，肿瘤标记物水平才显著升高。这种现象可能归因于血脑屏障（BBB）。BBB将中枢神经系统与身体其他部分分开，限制包括化疗药物在内的物质向大脑的转移；只有分子量较小的脂溶性分子 < 400 Da穿过BBB[4]。因此，注意观察患者神经症状的异常，比检测肿瘤标记物水平更具临床意义。数份报告显示，即使在有效化疗（G-FLIP、FOLFIRINOX、吉西他滨加白蛋白紫杉醇）后，胰腺癌的脑转移也与本例相似。这些报告表明现有化疗方案的疗效有限。

已经对切除的组织进行了基因面板测试，以确定专门的抗癌药物。在原发性和转移性脑肿瘤中发现了不同的突变基因。尽管癌种不同，基因突变的情形却相似：据报道，肺癌转移瘤和原发瘤中的突变并不相似；然而，在胰腺癌中也可能观察到类似的情况。原发性和转移性瘤中均发现KRAS和BRCA2突变。94%的胰腺癌患者出现KRAS突变，6%的胰腺癌患者出现BRCA2突变。有研究证明，奥拉帕利适用于BRCA2突变对铂类药物治疗有反应的患者——然而，奥拉帕利的中心转移性（the central transferability）较低；因此，疗效可能有限。

根据欧洲神经肿瘤学会（EANO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的临床实践指南，当患者出现颅内压升高引起的急性症状时，应考虑手术干预。

胰腺癌转移到其他器官的患者通常预后不良。即使转移性脑肿瘤可以切除，也可能需要额外的治疗来实现根治。然而，最近的一些报道表明，孤立性脑转移患者在切除转移瘤后获得了良好的长期预后。总结了对原发性和转移性胰腺癌患者进行完全切除的脑转移报告。

可以看到，大多数转移瘤是等时性和单发的。两例，包括我们目前的病例，描述了外周血中存在不相关的肿瘤标记物。由于原发瘤切除术后诊断脑转移瘤的时间一般是1～6年；因此，即使生存时间超过5年的患者也可能发生单发性脑转移。所有患者均行转移性脑肿瘤切除术。在本病例中，积极手术切除后脑脊液中的肿瘤标记物显著减少。有研究表明，参与研究的健康人群的CEA和CA19-9的血清/脑脊液比率分别为7.800和9.867。因此，CSF中CEA和CA19-9的参考范围分别为 < 0.641 ng/mL和 <  3.750 U/mL；在本例中，转移性脑肿瘤切除后CSF中的CEA和CA19-9均在参考范围内。因此，判断为转移瘤完全切除。

还可以看到，有4例患者额外接受了放疗；1例未经放疗的患者后来出现脑转移复发。

据报道，与单纯手术切除相比，增加术后放疗可更好地改善转移性脑肿瘤局的部控制。因此，本病例中进行了术后放疗。对行转移性脑肿瘤切除术的患者进行全脑照射（WBR）。然而，据报道，放疗后副作用包括进行性痴呆、共济失调和尿失禁。最近有研究指出，挽救性立体定向放射外科（SR）并不次于WBR。因此，我们决定在本案中添加SR。因此，积极的外科手术切除和挽救SR可提高转移瘤的局部控制率，改善预后。术后6个月，患者没有复发。