作者：陈登青 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

人类HIV感染涉及C-C趋化因子受体5型，这是一种趋化因子受体，被HIV用作进入靶细胞的共受体，CCR2是单核细胞趋化蛋白1的趋化因子受体。在白人和黑人中，密码子64（V64I）处的CCR2多态性是常见的，等位基因频率为10%。携带Ile等位基因并感染艾滋病毒的受试者进展为艾滋病2比那些携带野生型等位基因的人晚4年。大约9%的白人携带CCR5基因的碱基对缺失，但该缺失通常在非洲人中没有发现。该缺失导致CCR5编码区的帧移，产生一种非功能受体，不支持巨噬细胞和双热带HIV-1菌株的膜融合或感染。来自空等位基因纯合子的人的白细胞对艾滋病毒的感染具有高度的抵抗力，而杂合子则部分地免受艾滋病毒的传播。因此，CCR2 V64I等位基因对艾滋病的进展有显著影响，而CCR5-32可以防止HIV-1的传播。被称为进入抑制剂的抗HIV药物，如PRO 140、维克里维罗克和马拉维罗克，专门干扰CCR5和HIV之间的相互作用。这些例子证明了基因组研究在识别疾病发病机制和药物靶向的重要基因方面的实用性。

普伐他汀等他汀类药物可抑制HMGCR编码的还原酶，以降低血液胆固醇水平。在1536名40 mg/day接受普伐他汀治疗的受试者队列中，HMGCR基因中两个常见且紧密相连的SNPs与普伐他汀治疗的成功率降低显著相关。与其中一个SNP的主等位基因纯合子的受试者相比，携带单一SNP等位基因的受试者总胆固醇降低22%，低密度脂蛋白胆固醇降低19%。这些snp与高密度脂蛋白胆固醇水平或基线脂质水平的变化无关。这些等位基因影响普伐他汀疗效的机制尚不清楚，但可能反映了与这些SNPs相关的其他HMGCR等位基因的功能。这些SNPs也有可能降低其他他汀类药物的降胆固醇效果。

大多数，如果不是全部，临床药物是由一种或多种微粒体细胞色素P450酶代谢的。p450催化亲脂性药物的单氧合，产生活性改变、水溶性增加的代谢物或更适合被其他酶进一步代谢的代谢物。在许多情况下，P450多态性是影响前药浓度、药物浓度、药物解毒和药物激活的主要变量。

CYP2D6负责所有已上市药物中约20-25%的代谢。CYP2D6的许多药物底物已经被鉴定出来，包括-肾上腺素能受体阻滞剂、抗抑郁药、抗心律失常药物和抗精神病药物。CYP2D6多态性是P450中研究得最好的基因之一。CYP2D6具有高度的多态性。根据酶活性对CYP2D6的变异等位基因进行了分类。CYP2D6的主要变异的频率和遗传基础都有很好的记录。此外，还有一种快速、有效的临床检测这些变异的方法。因此，如果CYP2D6主要负责人类药物的血液水平和药物靶点的遗传多态性不是问题，那么了解单个患者的CYP2D6表型将允许医生给患者开出安全有效的药物剂量。

CYP2D6是催化前药他莫昔芬转化为活性代谢物羟基他莫昔芬和内德昔芬的限速酶。这两种代谢物对药物靶点的亲和力显著更高，在预防和治疗ER阳性乳腺癌的内分泌治疗中有更具有抑制细胞增殖的能力。他莫昔芬的代谢激活。CYP2D6是他莫昔芬（TAM）激活活性代谢物4-羟基TAM和内德昔芬的限速酶。CYP2D6的多态性对TAM的抗癌疗效和副作用有显著影响。箭头厚度表示反应的相对贡献。该数字是基于Jin等人提供的信息。444马和卢南达科他大学11月14日，多个功能等位基因CYP2D6有更高的平均血浆浓度比没有UM等位基因由于高CYP2D6活动嗯患者。CYP2D6*4是白人中CYP2D6 PM表型中最常见的空等位基因。在一项针对绝经后手术切除er阳性乳腺癌的辅助他莫昔芬试验的前瞻性研究中，与没有CYP2D6*4/*4等位基因的患者相比，CYP2D6*4/*4基因型（PM）的患者无复发时间更短，无病生存期更差。另一方面，与*4或4等位基因的纯合子（0%）相比，有一个或没有*4等位基因的患者（20%）的患者中度或重度潮热的发生率更高。PM和EM患者之间cyp2d6介导的活性代谢物形成的差异可能导致了在这些患者中观察到的治疗疗效和副作用的差异。

CYP2C19催化许多常用药物的代谢，包括甲苯妥英（抗惊厥）、奥美拉唑（抗溃疡）和地西泮（抗焦虑）。CYP2C19在质子泵抑制剂治疗消化性溃疡和胃食管反流性疾病中发挥着重要作用。目前已有20多个CYP2C19多态性被报道。大多数CYP2C19的“代谢不良”可归因于CYP2C19*2和-*3基因型，它们是空等位基因。