作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

鲁米那B乳腺肿瘤更具侵袭性雌激素受体阳性(ER+)以侵袭性临床行为和高转移扩散风险为特征的乳腺癌。潜在的病理分子事件仍然知之甚少，缺乏可操作的遗传驱动因素，这阻碍了新治疗策略的发展。

在这里，我们报道了一种新的肿瘤特异性嵌合转录物RAD51AP1-DYRK4优先在腔B肿瘤中表达。200 ER分析+检测到乳腺肿瘤RAD51AP1-DYRK4在19个肿瘤中过度表达(9.5%)，其在腔B肿瘤中显著富集(17.5%)。的异位表达RAD51AP1-DYRK4，但不是野生型RAD51AP1，导致MEK/ERK信号的显著激活，并赋予增加的细胞运动性和跨内皮迁移。更重要的是，RAD51AP1-DYRK4似乎通过在MEK抑制下减弱HER2/PI3K/AKT的代偿性激活来赋予对MEK抑制剂曲马替尼增加的敏感性。

这一发现揭示了腔B肿瘤分子病理生物学的一个新领域，并为过度表达这种融合的更具侵袭性的乳腺肿瘤暗示了潜在的新治疗机会。

有效的预测和治疗方法以避免在更具侵袭性和转移性形式的腔内乳腺肿瘤的治疗中的潜在障碍仍有待开发。RAD51AP1-DYRK4融合可能是在腔内乳腺肿瘤中报道的最频繁表达的肿瘤特异性融合转录物。这一发现揭示了这些肿瘤分子病理生物学的一个新领域，揭示了一种新形式的分子事件，可能赋予它们的侵略性和转移倾向的行为。这项研究也提示了在肿瘤治疗中靶向融合驱动的MEK信号的潜力。RAD51AP1-DYRK4–表达腔内乳腺肿瘤。

雌激素受体阳性(雌激素受体+)乳腺癌又称腔内乳腺癌，可分为A、B固有亚型。鲁米那B乳腺癌占所有乳腺癌的15%–20%，并且是年轻女性中最常见的亚型.虽然内腔A肿瘤可以用内分泌疗法有效地治疗，但是内腔B肿瘤的特征在于更高的增殖指数、更具攻击性的行为和内分泌抗性。临床上，luminal B癌显示早期复发率增加，其转移时间模式类似于基底样乳腺癌，并且治疗选择限于伴随的内分泌和化疗.除了较高的生长因子信号活性，其潜在的病理分子事件仍不清楚。最近的转录组和基因组测序研究揭示了在这些肿瘤中缺乏可操作的致癌驱动因子，这阻碍了新的诊断和治疗策略的发展。

在以前的研究中，我们发现了一个循环ESR1-CCDC1706%–8%的luminal B乳腺癌中的重排赋予了增强的侵袭性和降低的内分泌敏感性.这种融合随后被其他几项研究证实.在这项研究中，通过对来自癌症基因组图谱(TCGA)的RNA测序(RNA-seq)数据的大规模分析，我们发现了一个肿瘤嵌合转录物，RAD51AP1-DYRK4这在几乎所有人类正常组织中是沉默的，但在3.6%-9.5%的腔内乳腺癌中明显过度表达。更重要的是，这种嵌合体的过度表达与腔B型乳腺癌相关(7%–17.5%)，并且倾向于出现在阴性的肿瘤中ESR1-CCDC170重新安排。在这项研究中，我们研究了RAD51AP1-DYRK4在更具侵袭性的腔型乳腺癌中的分子特征、临床相关性、致癌性和治疗作用。我们发现RAD51AP1-DYRK4增强了MEK/ERK信号的激活，增加了腔内乳腺癌的侵袭性，更重要的是通过抑制MEKi诱导的PI3K/AKT激活赋予了MEK抑制剂(MEKi)敏感性。

在这项研究中，我们对TCGA RNA-seq数据的大规模分析揭示了新的肿瘤RAD51AP1-DYRK4融合转录物异位并优先表达于luminal B乳腺癌。这一发现揭示了腔B肿瘤分子病理生物学的一个新领域，揭示了一种新形式的分子事件，这种事件可能赋予它们的侵略性和转移倾向的行为。据我们所知，RAD51AP1-DYRK4融合可能是在腔内乳腺肿瘤中报道的最频繁表达的肿瘤特异性融合转录物。这项研究还表明了融合驱动的MEK信号在治疗表达RAD51AP1-DYRK4的腔内乳腺肿瘤中的潜在作用。