作者：孟媛 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

所谓的“传统方法”被用来建立三个步骤的基因型-表型联系：在知道遗传机制之前，通过测量尿液或血浆中的药物水平来识别个体表型（正常或广泛代谢者与不良或缓慢代谢者）；建立药物药代动力学和药物反应（疗效或毒性）之间的相关性；最后，确定多年后酶活性低或缺乏的遗传缺陷。虽然这个过程通常是缓慢而乏味的，药物代谢酶的遗传多态性研究的结果往往具有临床意义和临床意义。另一方面，自人类基因组计划完成以来，已经发现了许多药物代谢酶的变体。从基因组研究中新发现的基因变异对药物治疗的影响仍然是一个主要挑战。

单基因遗传可能表现出基因剂量效应，在群体中遗传多态性表型分布的表现。与药物反应相关的三种遗传表型分布已经被认识到：双峰、多峰或广泛的，没有明显的反模式。异烟肼的乙酰化显示了一种单基因的双峰分布，在其中个体被分为快速乙酰化或慢乙酰化亚群，与NAT2的基因型相对应。异喹CYP2D6的4-羟基化遵循单基因，多模式分布，包括不良代谢者（PM）不活跃CYP2D6，超快速代谢者（UM）多个副本CYP2D6,2D6活动非常高，中间代谢者减少CYP2D6的活动，和广泛的代谢者（EM）正常的代谢。一些药物反应分布广泛，没有明确的反模式。尽管变异的接近正态分布通常表明受到多种因素的影响，但这种反应模式也可以包括一个显著的遗传成分，如对双胞胎的研究所述。.对于反映多基因联合效应的药物反应（即多基因遗传），多基因性状的表型分布及其对药物治疗的影响可能是复杂和模糊的。

   遗传变异可以由单核苷酸多态性、DNA序列的插入、删除或重复引起。SNP可能是最常见的变异。超过90%的人类基因包含至少一个SNP，几乎每个人类基因都有一个序列变异。在人类基因组中已经鉴定出超过1400万个snp。超过6万个SNPs位于该基因的编码区。大多数snp似乎对基因功能没有明显的影响。尽管如此，一些SNPs确实对相关基因的功能有深远的影响，无论SNPs发生在编码区还是与基因的转录起始位点有显著的距离。已知某些SNPs与药物疗效和药物处置的显著变化相关。然而，越来越清楚的是，对单个SNP的识别可能不足以与目标蛋白对疾病或药物反应的变化。单倍型定义了一组在连锁不平衡中共同遗传的遗传变异，因此在基因组-表型分析中特别有用。因此，研究人员正在开发新的技术，以整合整个基因组的snp集合，以识别存在于连锁不平衡中的遗传位点。这种方法增加了成功识别药物靶点、药物代谢酶、药物转运体和其他影响药物反应的基因的多态性，以及在慢性疾病的病因学和发病机制中很重要的新的疾病易感基因和途径的可能性。

  药物靶标的基因多态性编码药物靶标的基因多态性直接影响靶蛋白功能、药物-靶标相互作用或两者，对药物反应产生深远的影响。