肺癌，无数人闻之色变，只因它是全球肿瘤发病率、死亡率皆第一位的“首癌”。更令人害怕的是，多数患者确诊时已是晚期。

北美时间8月12日《Cancer Cell》（《细胞·癌症》） 正式发表ARTEMIS-CTONG1509研究，广东省人民医院吴一龙教授团队揭示了贝伐珠单抗联合厄洛替尼可作为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变型晚期肺癌患者的一线治疗选择，助他们降低45%恶化风险，21外显子L858R点突变患者、脑转移患者是最显著的受益群体。

该研究开创抗肿瘤细胞与抗血管生成联合的“双靶命中”模式，靶向药物不再“单打独斗”，堪称闯出一条晚期肺癌治疗的新路，新模式有望启发更多肺癌治疗向“肿瘤细胞+微环境”双聚焦。


吴一龙教授研究团队

针对困境：靶向药有效治疗期短

近年来，肺癌没那么吓人了，关键在于发现了潜藏的致癌驱动基因，并且有了针对性的靶向药物治疗。最为著名的是表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，及其靶向药EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

著名肺癌专家、广东省人民医院终身主任吴一龙教授指出，国际上将EGFR突变称为“上帝给予东方人的礼物”，它是非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的靶向驱动基因突变，在北美国家患者中发生率约为22%，在亚洲患者中发生率却高达35%-50%，目前已经有一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药。在晚期治疗上，靶向药让患者的平均生存期延长到3年以上，此前晚期不治疗生存期仅45个月，化疗也仅延长至810个月。

有药可用，是否就能松一口气？吴一龙团队盯得更紧的是，针对靶点用药，大多数患者仍然会因耐药而恶化进展，有的患者疗效不佳或有效治疗期很短，比如研究对照组的患者靶向治疗仅11.2个月就发生疾病进展了。

“有突变靶点，一线治疗首选靶向用药，这是十几年来治疗晚期肺癌的共识了”，吴一龙教授说，但这样基本确定的治疗策略，还需要优化，让患者活得更长、活得更好。其团队从2015年设计、启动ARTEMIS-CTONG1509研究，针对的正是靶向药有效治疗期短这一困境。

突破模式：从单药向“双靶”探索

同样存在突变，有的人疗效好，有的人疗效差或者短时间就出现耐药，研究能从何处突破？

“直至目前，各大指南的EGFR-TKI靶向治疗仍然是单药使用。”广东省肺癌研究所副所长周清教授说，要优化，不能依靠原来药品的加量，突破单药模式势在必行，那联合治疗方向在哪里？研究确定的是抗肿瘤联合抗血管生成，向“双靶”探索，即贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗。

厄洛替尼是一种口服的抗肿瘤药，通过直接并可逆性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶治疗EGFR突变型非小细胞肺癌，中位无进展生存期为10-14个月；贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（抗VEGF）单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，其靶点是VEGF信号通路。“前者针对肿瘤细胞，后者针对微环境”，吴一龙教授通俗化解释说，抗血管生成，就像人们所说的“让营养到不了肿瘤，饿死肿瘤细胞”。

事实证明，英雄所见略同，同期日本也设计、启动了一个几乎一模一样的III期临床试验。

一大成果：患者无进展期延长一半

这项研究由省医吴一龙教授团队牵头，在全国14个中心进行的III期临床研究，未经治疗的EGFR突变型晚期患者入组300多人，其中省医是当之无愧的“领头羊”，共入组68人，周清担任省医研究负责人，回忆研究攻坚时她说：“我们创造了一个月入组43例的记录！”

研究团队设置了贝伐珠单抗联合厄洛替尼组、厄洛替尼单药治疗对照组，对比两种策略的疗效和安全性，最终获得一大成果：研究结果显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗显著改善患者无进展生存期达17.9个月，而厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期仅为11.2个月，也就是说，“双靶”联合治疗可将患者的无进展生存期延长一半，帮助患者降低45%疾病恶化风险！

广东省肺癌研究所办公室主任、研究护士组长甘彬介绍，2015年至今，还有不少患者在组并一直使用原联合方案，这些活过五年的患者带癌生存，已经可视为“靶向控制的慢性病人”。

研究总会被追问患者总生存期（OS），“目前该研究还没有总生存期，接近一半患者还仍存活”，吴一龙教授笑着说：“这样的‘未成熟’数据是多么让人欣慰啊！”

据了解，与中国研究相似的日本研究III期研究NEJ026,得出了一致结果：贝伐珠单抗联合厄洛替尼的中位无进展生存期为16.9个月，厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期为13.3个月。


吴一龙教授介绍研究情况

填两空白：21外显子L858R点突变、脑转移最受益

中国、日本的研究“撞车”且延长无进展生存期的成果一致，那中国医生的ARTEMIS-CTONG1509研究为什么会登上《细胞·癌症》，影响因子高达31.74分？吴一龙教授说，因为我们的研究还填补两项空白，直接点明了“双靶”联合治疗的最显著获益患者。

填补空白1：21外显子L858R点突变的患者首选“双靶”联合治疗。

研究证实，同为EGFR突变，携带21外显子L858R点突变的患者在联合治疗中的获益不仅大于厄洛替尼单药治疗组，其获益程度也超过19外显子缺失突变患者从联合治疗中的获益。

这一结果，解开了有的患者靶向单药治疗效果不好之谜——原来背后是21外显子L858R点突变。

填补空白2：脑转移患者提高了13%三年生存率。

以往使用靶向单药治疗，脑转移病灶比颅外病灶获益少，很多肺癌医生对靶向药脑膜突破性差而头痛不已。

研究证实，“双靶”联合治疗不仅对脑转移患者有效，显著延长了无疾病进展时间，甚至有延长总生存期的趋势，最具体的数据就是将三年生存率从单药的30%提高到了43%，提高了13%。


周清教授

临床应用：“又平又正”的最新优化晚期肺癌治疗

事实上，登上《细胞·癌症》杂志，并不是ARTEMIS-CTONG1509研究第一次在全球引起瞩目，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，研究就被入选大会口头报告，周清教授发布了研究临床数据特色及转化性成果，“中国红”很亮眼；研究成果被写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肺癌诊疗指南》（2020年版），实实在在地改变了肺癌临床治疗策略。

如今，贝伐珠单抗+厄洛替尼联合方案，可作为晚期、转移性或复发的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗选择；尤其适用于脑转移或携带21外显子L858R点突变的患者。

值得一提的是，备受关注的治疗花费上，联合方案是真正“又平又正”的最新优化晚期肺癌治疗策略。以广州为例，厄洛替尼、贝伐珠单抗都是纳入医保统筹的抗癌药，患者自负的月费用仅2000多元。

此外，在耐药性、用药毒性等方面，研究也表明联合药物的皮疹、腹泻、蛋白尿、高血压等毒性可管理且可耐受，未见新的安全性问题。而且联合方案使用的是一代药，不影响后面的二代、三代药物使用。

开创未来：向“肿瘤细胞+微环境”双聚焦

ARTEMIS-CTONG1509研究开创抗肿瘤细胞与抗血管生成联合的“双靶命中”模式，靶向药物不再“单打独斗”，闯出一条晚期肺癌治疗的新路，新模式有望启发更多肺癌治疗向“肿瘤细胞+微环境”双聚焦。

吴一龙教授透露，在周清教授的带领下，目前正在启动三代药奥希尼联合治疗研究，还有比如针对ALK等靶点或多靶点联合治疗，联合方案以口服药物替代注射药物等等，“无论是新药研发、新靶点探索还是新模式建立，我们都永不止步！”吴一龙教授说。

广东省肺癌研究所团队更期望向社会传递攻克肺癌的信心，患者不要恐惧面对，正在奋战中的科学家们夜以继日，奉献才智与汗水，也许不久的将来，晚期肺癌五年生存率能从目前的30%提升到50%；也许以后肺癌患者会拥有“治疗假期”而不用一直吃药；也许正在启动的研究真的能预防靶向药的耐药……探索不易，希望在前方！

来源：《广州日报》