作者：刘秀芬 北京大学第一医院

钙通道和神经递质释放（transmitter release） 大量证据证明电压门控的钙离子通道在神经病理性疼痛的发病机制中的重要作用，各种各样的药物作用于钙通道亚类而发挥有效的镇痛作用。N型Cav2.2通道突变的小鼠在受到机械和热刺激后神经病理性疼痛行为明显减轻。有两种治疗神经病理性疼痛的高效镇痛药选择性作用于钙通道亚型：蜗牛毒素奇考诺肽阻断Cav2.2-α亚单位，广泛使用的加巴喷丁与α2δ钙通道亚单位有高度亲和性（Gong, 2001）。电压门控钙通道仅包含一个α亚单位，和钠通道在结构上有一定的同源性，但其他相关的附属亚单位则要复杂得多。功能性的钙通道复合物主要包含以下5种蛋白结构：α1（170 kDa），α2（150 kDa），β（52 kDa），δ（17～25 kDa）和γ（32 kDa）。
加巴喷丁和脑组织中的α2δ1位点有高度亲和性。有趣的是，神经病理性疼痛时α2δ1上调与加巴喷丁敏感度有良好的相关性（Luo, 2002），提示α2δ1亚型很可能是加巴喷丁的作用位点。并非所有发生痛觉超敏的神经病理性疼痛动物模型中都有α2δ1的上调，Luo（2002）比较了大鼠DRG和脊髓中α2δ1的表达水平，和加巴喷丁对机械神经损伤（CCI，脊神经横断或结扎）发生痛觉超敏，代谢性疾病（糖尿病）或化学神经病变（长春新碱神经毒性）治疗敏感性，所有类型的神经损伤均发生了痛觉超敏，但DRG和（或）脊髓α2δ1亚型表达上调和对加巴喷丁敏感仅发生在机械损伤和糖尿病神经病变中。此研究结果可能部分解释为何加巴喷丁对某些类型的神经病理性疼痛患者无效。
Saegusa等人（2002）关于Cav2.2基因无效突变小鼠的特性研究进一步的支持钙通道作为镇痛药物作用靶点的看法。尽管Cav2.2分布广泛，已有Seltzer模型的转基因小鼠证实了在炎症反应和某些特殊的神经病理性疼痛时的不足，这些突变小鼠的热痛阈值和机械痛阈值异常的稳定。Cav2.2在慢性疼痛中的作用和一种已知的N型钙通道阻断剂作用相一致，奇考诺肽，一种来自海螺的毒素，高度亲和的阻断了Cav2.2通道，被发现对动物模型和人类有镇痛作用。鞘内注射奇考诺肽能剂量依赖的阻断已存在的热痛觉过敏，对已存在的机械痛觉超敏也能可逆的阻断。在此急性疼痛模型中，鞘内给予奇考诺肽比鞘内吗啡更有效，作用时间更长，但副作用也增加，还不能用于临床。
感觉神经元作为组织损伤的继发感受器
越来越多的证据显示非神经细胞在组织损伤时能释放各种介质，影响到痛阈的改变和痛觉的感受。因此，巨噬细胞和小胶质细胞表达P2X受体在神经病理性疼痛的发生中有作用（Tsuda, 2003）。类似的，敲除感觉神经元温度敏感TRP受体的转基因小鼠，主要表型效应丧失，提示角蛋白细胞还有一些其他热敏感通道与感觉神经元上的受体发生间接、一致的信号传递关系（Chung, 2003）。随着外周痛觉机制的继续深入研究和作用于外周靶点的新型镇痛药物的开发，相信有着更广阔光明的未来。


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